Tshozoです。
ケムステではこれまでに何度かフロー合成(１, ２)に関して記載がありましたが、今回はもう少し初歩的なところを出発点に書いてみようと思います。お付き合いください。（冒頭図はこちらの論文より）
フロー合成・マイクロリアクターの概要
フロー合成法をざっくり定義すると、「連続的な流れ場において化学反応を進行させ、目的物を合成する方法」のことです。その中でもマイクロリアクターは、より狭い場での反応を利用し、目的物を合成する反応器になります。
フローリアクター(左)・マイクロリアクター(右)の例
こちらの資料より引用
なお、これまでの化学界ではバッチ合成が主流。基本はお料理です。素材を順序と火加減を決めてでっかい鍋で煮て、蓋を開けて取り出して、洗って生成物を取り出す。終わったら次のカレー原料を仕込む、というような流れ。これらは条件さえ決まればドカッと楽に目的物が合成出来るうえ、大概の場合装置が安いため、スケールアップのノウハウさえあれば量産化もそれなりに出来るというメリットがありました。
一方、フロー合成。実例が無かったわけではありません。たとえばハーバー・ボッシュ法。ハーバーと助手のル・ロシニョールが創り上げた反応器はまさにフロー合成・フローリアクターのはしりであり、その原型は100年以上も前に萌芽していたわけです。その他、石油化学に近いところやPP、PEといったMass Chemical、つまりプラント稼働率をとにかく上げてコスト競争力を持たせたいようなケースでもフロー合成は使われています。
アンモニア合成器 レプリカ(BASFの資料より引用）
ハーバーが行ったこの装置のデモをBASFのミタッシュが見とどけた
ですが上記は比較的単純な構成のものが生成物であり、最終物が医薬品や精密合成品の分野では今なおバッチ合成が主流であることは否めません。上記の理由に加えて鍋があればカレーもシチューも豚汁も作れるように、いろんな反応に適用できるし、掃除がしやすいし、とりあえず混ぜときゃ収率はともかくだいたい大量に合成できることが大きなメリットであることは言うまでもないでしょう。
バッチからフロー、さらにマイクロへ
しかし、精密合成・反応制御と言いながらいつまでも鍋で煮てていいのか、ってことで2002年あたりからフロー合成の機運はこんな感じで高まっています↓。今回取り上げるのはそのうち「マイクロリアクター」をツールとして用いるものです。
特にマイクロリアクターの論文数伸びがすごい こちらから引用
・・・言葉で書いててもアレなので、ざっくり下記のようなものを載せてみます。
こういう小型のものから・・・
こういう大型の多連化したものまである（上の写真が流路、下のが組上げたもの）
実際にこれらの装置を利用して合成される市販薬品類がそこそこある模様
いずれもこちらの資料より引用
欧州ではこうしたマイクロフロー合成装置の開発が盛んなようで、グラーツ工科大学、アイデンホーベン大学などで化学企業と組んでの研究が盛んに行われているとのこと。日本でも市販品としてYMC社、中村超硬社、テクニスコ社等が販売しています。
で、こうした反応器や手法の何がうれしいのか。色々な資料に様々に記述されていますが、たとえばオランダ最大の化学会社、DSM(元オランダ石炭公社)が提唱する「フロー合成」のメリットは、下記4点にまとめられています。
① 苛烈な条件でも安全に反応させられること (Safe use of extreme reaction conditions)
② 開発期間の短縮 (Reduced development time)
③ 反応制御性の向上 (Improved process control)
④ 製造コストの低減 (Reduced production costs)
さらに「マイクロ」フローリアクターとなると、反応部をより狭い空間に閉じ込めてその制御をより精密に行うことを狙ったものになり、そのような研究論文はこれまでにも多く登場しております。
今後の展開
マイクロフロー合成はそれぞれの個別反応を細かく制御出来ることが持ち味です。こうした個別反応を開発することもそうなのですが、最終的にはこれらの反応器を多数含むリアクターとして、「モジュール化」が進むような気がしています。そうだとすると、反応 ルートマップでマイルストーン的な反応物があって、それに従った反応モジュールが出来、そのモジュールの組み合わせだけで所望の医薬品や精密合成品が出来ていく、という夢のような反応器が出来上がっていくことになりそうなのですが・・・。
たとえばこんな感じで複雑な反応も原理的には組上げられる
こちらの論文より引用
ただフロー合成最大の懸念は“詰まり”Constriction/Cloggingと呼ばれる現象で、生成物がキチンと溶媒にとけてくれればいいのですが、例えば下記のように固形物が出てくるようなケースだとこれは難儀です。
たとえばこの単純な反応でも反応壁に析出しようもんなら
圧損がガンガン上がり最終的にはドン詰まりになってしまう（リンクこちら）
そのほか、ちょっとしたチリでも原料やプロセスに入ったり生成してしまうと詰まって全部止まってしまうわけで。もちろん手前にフィルタかますとかメインポイントでバイパスするとかパラレル化するとかのやり方で色々対応することが出来るでしょうが、管理的にはなかなか難儀な問題となりそうな。ここらへんもどう技術的に目途をつけていくか、非常に興味のあるところであります。素人の思いつきレベルでは、詰まりに対して超音波を定期的に当てるとかどうかな、と思ったりしましたが既にそういう技術あるんですね、はい。実際にChemtrex社などそこらへん解決して大量合成を実証してるようですから、今までできなかった反応等を進められるツールとしての発展は益々進んでいくことでしょう。
参考文献
・”PI Technology Update on Microreactors” リンクこちら
・”Microreactors in Discovery and Development” リンクこちら
・”Microreactors and Microfluidic Cells in Organic Synthesis” リンクこちら
・”The past, present and potential for microfluidic reactor technology in chemical synthesis” リンクこちら
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