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化学者のつぶやき

天然階段状分子の人工合成に成功

階段様骨格をもつリン脂質Ladderane Phospholipid 。最近、ビシクロヘキサン骨格を光環化反応で二量化させるという”階段飛ばし”ともいえる手法を鍵反応とした効率的な人工合成が報告された。

連続したシクロブタン環の構築法

ラダラン脂質(Ladderane Lipid)はシクロブタン環が階段状に繋がった化合物群である。嫌気的アンモニア酸化(アナモックス)細菌の膜脂質中から発見されたこれらの分子は、その役割で生物学者を、化学構造で化学者を魅了する。

また、この分子群の生合成に関しては、有力な生合成経路研究が提案されているものの、現在までに証明はされていない。培養に関する問題、他の脂質との分離が困難であることも相俟って、研究が停滞しており、純粋なラダラン脂質の供給が望まれている。

リン酸部位をもつLadderane Phospholipid類はこの分子群で最も複雑な分子の一つである(Scheme 1A)。これまで、唯一Coreyらが1の部分構造である[5]-ladderanoic acid (2)の優れた合成法を報告している (Scheme 1B)[1](参考記事:階段状分子の作り方)。

彼らは、シクロブタンとシクロペンテノンの[2+2]光環化反応により、シクロブタン環を”増築”した後、シクロペンタノン環にジアゾ基を導入、Wolff転位によって環縮小することで、3つの連続したシクロブタン環を構築している。その後、再び光学活性シクロペンテノン誘導体と[2+2]光環化反応およびWolff転位を繰り返し、最後に側鎖の伸張により2の不斉合成に成功している。

最近、米国スタンフォード大学のBurns助教授らは、2のより効率的な合成法を開発し、Ladderane Phospholipidの不斉合成を試みた (Scheme 1C)。鍵反応はbicyclohex[2.2.0]ene(ビシクロシクロヘキセン環)を最小ユニットとした、光照射条件による[2+2]環化反応である。

“Chemical Synthesis and Self-Assembly of a Ladderane Phospholipid”

A. M. Mercer, C. M. Cohen, S. R. Shuken, A. M. Wagner, M. W. Smith, F. R. Moss III, M. D. Smith, R. Vahala, A. Gonzalez-Martinez, S. G. Boxer and N. Z. Burns, J. Am. Chem. Soc. 2016, ASAP DOI: 10.1021/jacs.6b10706

Scheme 1. (A) Ladderane Phospholipid 1 (B)部分構造2の合成例(C)2の逆合成解析

 

論文著者の紹介

研究者:Noah Z. Burns

研究者の経歴:
2004 B.A. Columbia University
2009 Ph.D. The Scripps Research Institute (Prof. Phil S. Baran)
2009 NIH postdoctoral fellow, Harvard University, USA (Professor Eric Jacobsen)
2012- Assistant Professor at Stanford University
研究内容:ハロゲン化反応の開発・生物活性物質の全合成

論文の概要

上述したように、最小ユニットのビシクロシクロヘキセン環を二量化することによって、[5]-ladarane骨格を一挙に構築する(Scheme 2)。この合成で課題となるのが、

  1. 最小ユニットの二量化反応の反応最適条件の開発
  2. 構築したラダランユニットに対する、脂肪鎖の導入法(非対称化)

である。課題1に関しては、銅触媒を用いた[2+2]光環化反応[2]によって二量化体4を収率42%で合成することで解決した。溶媒のベンゼンの融点より低い–4℃で反応を行うと収率が劇的に向上している点も興味深い。

課題2に関しては、マンガン触媒によるC–Hハロゲン化、脱離反応によりシクロブテンとした後に、不斉ヒドロホウ素化、続くカップリング反応によって、光学活性な側鎖の導入に成功した。直接側鎖を不斉炭素—炭素結合反応で導入できると、より理想的であるが、最近開発されたC-H活性化反応や不斉ヒドロホウ素化条件を巧みに用いた好例である。

合成の詳細は本論文を参照されたいが、最終的に1の不斉全合成を達成しており、1を用いた単層ベシクル膜の形成にも成功している。純粋ラダラン脂質の合成により、本分野の生物学的研究が進展することを期待したい。

Scheme 2. Ladderane Phospholipid1の不斉全合成(化合物番号は論文に対応)

 

参考文献

  1. (a) Mascitti, V.; Corey, E. J. J, Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15664. DOI: 10.1021/ja044089a (b) Mascitti, V.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3118. DOI: 10.1021/ja058370g
  2. Salomon, R. G.; Kochi, J. K. J, Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1137. DOI: 10.1021/ja00811a030
  3. Liu, W.; Groves, J. T. J, Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12847. DOI: 10.1021/ja105548x
  4. Guisań-Ceinos, M.; Parra,A.;Martín-Heras, V.; Tortosa, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 6969. DOI: 10.1002/anie.201601976
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山口 研究室
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