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化学者のつぶやき

アルカリ金属でメトキシアレーンを求核的にアミノ化する

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水素化ナトリウムおよびアルカリ金属ヨウ化物をあわせ用いるとメトキシアレーンを求核的にアミノ化できる

 NaHをヒドリド還元剤として用いる(NaH–NaI複合体)

ヒドリド還元反応は有機合成において基本的かつ重要な分子変換反応であり、還元剤としては、ホウ素やアルミニウム、ケイ素原子を含む共有結合性水素化物が用いられる。

一方、アルカリ金属水素化物は強いブレンステッド塩基性を示すため、ヒドリド源として用いられる例は稀である。南洋理工大の千葉教授らは、NaHとNa(Li)IをTHF中で加熱すると、NaHが塩基ではなくヒドリド還元剤としてとして働く手法を見出した。

各種分析の結果、系中でNaH–NaI複合体を形成し、NaHの結晶構造が小さなユニットに分割されることで、ヒドリド源として振舞うことが示唆されている(1)。著者らは本手法を用い、これまでニトリルの水素化脱シアノ化(図1A) (2)、アミド(図1B)・イミンの還元(図1C) (2)、ハロアレーンの水素化脱ハロゲン化(図1D) (3)反応を見出している。さらに応用展開として、NaH–NaI複合体のルイス酸性を利用し、アミド基を配向基に用いた芳香族C–Hナトリウム化を鍵とするFries型転位反応も報告している(図1E) (4)

今回、著者らはNaH–NaI複合体のさらなる活用法として、メトキシアレーンのメトキシ基を脱離基とした求核的アミノ化による芳香族Nヘテロ環構築に成功した(図1F)。本反応は協奏的な芳香族求核置換反応である。

図1. NaH–NaI複合体を利用した反応

 

“Nucleophilic Amination of Methoxy Arenes Promoted by a Sodium Hydride/Iodide Composite”

Kaga, A.; Hayashi, H.; Hakamata, H.; Oi, M.; Uchiyama, M.; Takita, R.; Chiba, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 11807.

DOI: 10.1002/anie.201705916

論文著者の紹介

研究者:千葉俊介

研究者の経歴(一部抜粋):
2001 早稲田大学理工学部応用化学科卒業 (清水功雄教授)
2003 東京大学大学院理学系研究科化学専攻修士課程修了
2005 東京大学大学院理学系研究科化学専攻COE特任助手
2006 博士(理学)取得 (奈良坂紘一教授)
2007-2012 南洋理工大学理学院化学生物化学科助教
2012-2016 南洋理工大学理学院化学生物化学科准教授
2016- 南洋理工大学理学院化学生物化学科教授
研究内容:新規反応の開発、天然物合成

研究者:滝田良

研究者の経歴(一部抜粋):
2006 博士(薬学)取得 (柴崎正勝教授)
2006-2007 日本学術振興会海外特別研究員(MIT, Prof. Timothy M. Swager)
2007-2010 京都大学元素科学国際研究センター錯体触媒変換化学助教
2010-2014  東京大学大学院薬学研究科助教・講師
2014- 理化学研究所内山元素化学研究室副チームリーダー
研究内容:遷移金属錯体を触媒とする新規反応の開発

論文の概要

本反応は、メトキシアレーンに化学量論量のNaH–NaI複合体と2級アミンを加え、THF中90度で加熱すると分子内 (図2A)もしくは分子間でアミノ化(図2B)が進行する。

分子内アミノ化において、窒素原子上は1例のみ無置換(1級アミン)が報告されているが、主にベンジル系置換基であり、アリール基やアシル基を有するものはアニオンの非局在化により適用できない。なお、ベンジル基をもつ場合、retro-Mannich反応や[1,2]-aza-Wittig反応などの副反応が進行する場合がある(論文参照)。

また本反応は、7, 8, 10員環をもつ大員環Nヘテロ環を構築することができる。分子間アミノ化に関しては、アミノ化剤が環状2級アミンに限られるものの芳香族アミンを合成することができる。

実験結果から、この芳香族求核置換反応はMeisenheimer錯体を経由するSNAr機構(付加-脱離型)やベンザイン機構(脱離-付加型)ではない反応形式で進行していることが示唆された。DFT計算の結果、ナトリウムアミド遷移状態(TS)をとる協奏的な芳香族求核置換反応であることが明らかとなった(図2C)。溶媒であるTHFおよびメトキシ基によってナトリウム原子のルイス酸性が活性化されることが本反応進行の鍵である。

図2. (A) 分子内アミノ化反応(B)分子間アミノ化反応 (C)反応途中のエネルギー図


参考文献

  1. Hong, Z.; Ong, D. Y.; Muduli, S. K.; Too, P. C.; Chan, G. H.; Tnay, Y. L.; Chiba, S.; Nishiyama, Y.; Hirao, H.; Soo, H. S. Chem. Eur. J. 2016, 22, 7108. DOI: 10.1002/chem.201600340
  2. Too, P. C.; Chan, G. H.; Tnay, Y. L.; Hirao, H.; Chiba, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 3719. DOI: 10.1002/anie.201600305
  3. Ong, D. Y.; Tejo, C.; Xu, K.; Hirao, H.; Chiba, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 1840. DOI: 10.1002/anie.201611495
  4. Huang, Y.; Chan, G. H.; Chiba, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 6544. DOI: 10.1002/anie.201702512
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山口 研究室
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