[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

塩基と酸でヘテロ環サイズを”調節する”

[スポンサーリンク]

塩基と酸を作用させるだけで環サイズを調節できるユニークな中員環合成手法が報告された。塩基による環拡大反応、酸触媒による環縮小反応により、様々なベンゼン環をもつ含窒素ヘテロ環化合物を合成できる。

環拡大反応による含窒素ヘテロ環骨格

ベンゼン環をもつN-ヘテロ環骨格、例えば、テトラヒドロイソキノリン(6員環)やテトラヒドロベンゾアゼピン(7員環)は創薬化学における重要骨格である[1]。従って、これらの新規構築法の開発は未だ求められている。

テトラヒドロイソキノリンを構築する古典的手法として、Pictet–Spengler反応Bischler–Napieralski反応がある。しかし、これら反応には、芳香環に電子供与性置換基が必要であること、強い酸・塩基条件を必要とすること、6員環構築が適しており、それより大きな環では大幅に収率が低下するという欠点があるのは自明であろう。つまりテトラヒドロベンゾアゼピンもしくはそれ以上のN-ヘテロ環骨格には適用できない。

近年この骨格合成のための方法の1つとして、様々な「環拡大反応」が開発されている[3a,b]

例えばブリストル大のClayden教授らは、ベンゾ縮環されたN-カルボアミドヘテロ環1aに塩基(LDA)を作用させることで、1bが得られることを報告している[4]。つまり、n員環をn+3員環に環拡大できる。しかし、環拡大には成功したものの、本反応は環状ウレア構造が挿入されてしまう。

今回Clayden教授らは、この環状ウレアに酸を作用させると環縮小反応により、テトラヒドロイソキノリン・テトラヒドロベンゾアゼピンおよび、N-ヘテロ中員環骨格を構築できることを見いだした。

図1. 新規N-ヘテロ環拡大・縮小反応

 

Consecutive Ring Expansion and Contraction for the Synthesis of 1-Aryl Tetrahydroisoquinolines and Tetrahydrobenzazepines from Readily Available Heterocyclic Precursors

Hill, J. E.; Matlock, J. V.; Lefebvre, Q.; Cooper, K. G.; Clayden, J. Angew. Chem., Int. Ed.2018,57, 5788

DOI: 10.1002/anie.201802188

論文著者の紹介

研究者:Jonathan Clayden

研究者の経歴:
1986-1989 B.A., Churchill College, University of Cambridge
1989-1992 Ph.D., University of Cambridge (Prof. Stuart Warren)
1992-1994 Post-doc, École Normale Supérieure (Prof. Marc Julia)
1994-2000 Lecturer in Chemistry, University of Manchester
2000-2001 Reader in Chemistry, University of Manchester
2001-2015 Professor in Organic Chemistry, University of Manchester
2015-          Professor of Chemistry, University of Bristol
研究内容:立体構造の制御、反応開発、生理活性物質の合成

論文の概要

 著者らは、環縮小反応の基質適用範囲の調査を行った(2A)p-TsOH存在下、様々な大きさの環状ウレアに対して環縮小反応を行ったところ、官能基によらず8~10員環の環状ウレアについて目的の環縮小体(2Aa2Af)が中程度から高収率で得られた。余分なウレア部位は、加水分解により除去できる。

また、容易に合成できるテトラヒドロイソキノリン2Baから塩基による環拡大反応、得られた2Bbに対する本環縮小反応をワンポットで行い、テトラヒドロベンゾアゼピン2Bcの合成に成功している(2B)

しかし、ベンジル位にアリール基に加えてメチル基が存在する化合物3の、環縮小反応は進行せず、環構造をもたないアルケン4が生成した。この原因について、著者らは反応機構を示し説明している(2C)

まず、ウレアの酸素原子がプロトン化され、続いて二つの芳香環に挟まれたジベンジル位にカルボカチオンが生じる。このカチオンのα位にプロトンが存在していると、分子内SN1反応ではなくE1反応が進行し、アルケンが生じる。このアルケンが生成する機構からも、新たな中員環合成を開発している。それに関しては本論文を参照されたい。

図2. 新規N-ヘテロ環拡大・縮小反応

 

 以上、酸と塩基を用いるだけの簡便なNヘテロ中員環合成が開発された。得られた生成物のベンジル位にアリール基が残ることが欠点ではあるが、医薬品候補化合物のメディシナルケミストリーに利用されることであろう。

参考文献

  1. Vitaku, E.; Smith, D. T.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem.2014, 57, 10257. DOI: 10.1021/jm501100b
  2. (a)Pictet, A.; Spengler, T. Dtsch. Chem. Ges.1911,44, 2030. DOI: 10.1002/cber.19110440372(b) Bischler, A.; Napieralski, B. Ber. Dtsch. Chem. Ges.1893, 26, 1903. DOI: 10.1002/cber.189302602143
  3. (a) Klapars, A.; Parris, S.; Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 3529. DOI: 10.1021/ja038565t(b) Huang, L.; Dai, L-, X.; You, S. -L. J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 5793. DOI: 10.1021/jacs.6b02678
  4. Hall, J. E.; Matlock, J. V.; Ward, J. W.; Gray, K. V.; Clayden, J. Angew. Chem., Int. Ed.2016, 55, 11153. DOI: 10.1002/anie.201605714.

 

The following two tabs change content below.
山口 研究室
早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 鉄触媒を用いて効率的かつ選択的な炭素-水素結合どうしのクロスカッ…
  2. 仕事の進め方を見直してみませんか?-SEの実例から
  3. 密着型フィルムのニューフェイス:「ラボピタ」
  4. ケイ素半導体加工に使えるイガイな接着剤
  5. アルカロイドの大量生産
  6. 蛍光標識で定性的・定量的な解析を可能に:Dansyl-GSH
  7. カブトガニの血液が人類を救う
  8. アルケンのE/Zをわける

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ケーニッヒ・クノール グリコシド化反応 Koenigs-Knorr Glycosidation
  2. ウギ反応 Ugi Reaction
  3. カスケード反応 Cascade Reaction
  4. メガネが不要になる目薬「Nanodrops(ナノドロップス)」
  5. NMR化学シフト予測機能も!化学徒の便利モバイルアプリ
  6. ケミストリ・ソングス【Part 2】
  7. 銀カルベノイドの金属特性を活用したフェノール類の不斉脱芳香族化反応
  8. 大分の高校生が特許を取得!
  9. EU、玩具へのフタル酸エステル類の使用禁止
  10. 特許の基礎知識(3) 方法特許に注意! カリクレイン事件の紹介

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

第49回―「超分子の電気化学的挙動を研究する」Angel Kaifer教授

第49回の海外化学者インタビューは、エンジェル・カイファー教授です。マイアミ大学化学科で超分子系電気…

日本化学会 第100春季年会 市民公開講座 夢をかなえる科学

■ 概要企画名:    市民公開講座 夢をかなえる科学主催:        公益社団法人…

第48回―「周期表の歴史と哲学」Eric Scerri博士

第48回の海外化学者インタビューは、エリック・セリー博士です。英国で教育を受け、カリフォルニア大学ロ…

ペプチド縮合を加速する生体模倣型有機触媒

2019年、ニューヨーク大学のParamjit S. Aroraらは、活性アシル中間体への求核付加遷…

第47回―「ロタキサン・カテナン・クラウンエーテルの超分子化学」Harry Gibson教授

第47回の海外化学者インタビューは、ハリー・ギブソン教授です。バージニア工科大学の化学科に所属し、プ…

女優・吉岡里帆さんが、化学大好きキャラ「DIC岡里帆(ディーアイシーおか・りほ)」に変身!

印刷インキや有機顔料世界トップシェアのDIC株式会社は、2020年1月より、数々のヒット作に出演し、…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP