[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

塩基と酸でヘテロ環サイズを”調節する”

[スポンサーリンク]

塩基と酸を作用させるだけで環サイズを調節できるユニークな中員環合成手法が報告された。塩基による環拡大反応、酸触媒による環縮小反応により、様々なベンゼン環をもつ含窒素ヘテロ環化合物を合成できる。

環拡大反応による含窒素ヘテロ環骨格

ベンゼン環をもつN-ヘテロ環骨格、例えば、テトラヒドロイソキノリン(6員環)やテトラヒドロベンゾアゼピン(7員環)は創薬化学における重要骨格である[1]。従って、これらの新規構築法の開発は未だ求められている。

テトラヒドロイソキノリンを構築する古典的手法として、Pictet–Spengler反応Bischler–Napieralski反応がある。しかし、これら反応には、芳香環に電子供与性置換基が必要であること、強い酸・塩基条件を必要とすること、6員環構築が適しており、それより大きな環では大幅に収率が低下するという欠点があるのは自明であろう。つまりテトラヒドロベンゾアゼピンもしくはそれ以上のN-ヘテロ環骨格には適用できない。

近年この骨格合成のための方法の1つとして、様々な「環拡大反応」が開発されている[3a,b]

例えばブリストル大のClayden教授らは、ベンゾ縮環されたN-カルボアミドヘテロ環1aに塩基(LDA)を作用させることで、1bが得られることを報告している[4]。つまり、n員環をn+3員環に環拡大できる。しかし、環拡大には成功したものの、本反応は環状ウレア構造が挿入されてしまう。

今回Clayden教授らは、この環状ウレアに酸を作用させると環縮小反応により、テトラヒドロイソキノリン・テトラヒドロベンゾアゼピンおよび、N-ヘテロ中員環骨格を構築できることを見いだした。

図1. 新規N-ヘテロ環拡大・縮小反応

 

Consecutive Ring Expansion and Contraction for the Synthesis of 1-Aryl Tetrahydroisoquinolines and Tetrahydrobenzazepines from Readily Available Heterocyclic Precursors

Hill, J. E.; Matlock, J. V.; Lefebvre, Q.; Cooper, K. G.; Clayden, J. Angew. Chem., Int. Ed.2018,57, 5788

DOI: 10.1002/anie.201802188

論文著者の紹介

研究者:Jonathan Clayden

研究者の経歴:
1986-1989 B.A., Churchill College, University of Cambridge
1989-1992 Ph.D., University of Cambridge (Prof. Stuart Warren)
1992-1994 Post-doc, École Normale Supérieure (Prof. Marc Julia)
1994-2000 Lecturer in Chemistry, University of Manchester
2000-2001 Reader in Chemistry, University of Manchester
2001-2015 Professor in Organic Chemistry, University of Manchester
2015-          Professor of Chemistry, University of Bristol
研究内容:立体構造の制御、反応開発、生理活性物質の合成

論文の概要

 著者らは、環縮小反応の基質適用範囲の調査を行った(2A)p-TsOH存在下、様々な大きさの環状ウレアに対して環縮小反応を行ったところ、官能基によらず8~10員環の環状ウレアについて目的の環縮小体(2Aa2Af)が中程度から高収率で得られた。余分なウレア部位は、加水分解により除去できる。

また、容易に合成できるテトラヒドロイソキノリン2Baから塩基による環拡大反応、得られた2Bbに対する本環縮小反応をワンポットで行い、テトラヒドロベンゾアゼピン2Bcの合成に成功している(2B)

しかし、ベンジル位にアリール基に加えてメチル基が存在する化合物3の、環縮小反応は進行せず、環構造をもたないアルケン4が生成した。この原因について、著者らは反応機構を示し説明している(2C)

まず、ウレアの酸素原子がプロトン化され、続いて二つの芳香環に挟まれたジベンジル位にカルボカチオンが生じる。このカチオンのα位にプロトンが存在していると、分子内SN1反応ではなくE1反応が進行し、アルケンが生じる。このアルケンが生成する機構からも、新たな中員環合成を開発している。それに関しては本論文を参照されたい。

図2. 新規N-ヘテロ環拡大・縮小反応

 

 以上、酸と塩基を用いるだけの簡便なNヘテロ中員環合成が開発された。得られた生成物のベンジル位にアリール基が残ることが欠点ではあるが、医薬品候補化合物のメディシナルケミストリーに利用されることであろう。

参考文献

  1. Vitaku, E.; Smith, D. T.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem.2014, 57, 10257. DOI: 10.1021/jm501100b
  2. (a)Pictet, A.; Spengler, T. Dtsch. Chem. Ges.1911,44, 2030. DOI: 10.1002/cber.19110440372(b) Bischler, A.; Napieralski, B. Ber. Dtsch. Chem. Ges.1893, 26, 1903. DOI: 10.1002/cber.189302602143
  3. (a) Klapars, A.; Parris, S.; Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 3529. DOI: 10.1021/ja038565t(b) Huang, L.; Dai, L-, X.; You, S. -L. J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 5793. DOI: 10.1021/jacs.6b02678
  4. Hall, J. E.; Matlock, J. V.; Ward, J. W.; Gray, K. V.; Clayden, J. Angew. Chem., Int. Ed.2016, 55, 11153. DOI: 10.1002/anie.201605714.

 

山口 研究室

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 今冬注目の有機化学書籍3本!
  2. 細胞表面受容体の機能解析の新手法
  3. シンプルなα,β-不飽和カルベン種を生成するレニウム触媒系
  4. 中学入試における化学を調べてみた 2013
  5. 乙卯研究所 研究員募集
  6. 特許にまつわる初歩的なあれこれ その2
  7. 【動画】元素のうた―日本語バージョン
  8. 学部4年間の教育を振り返る

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 和製マスコミの科学報道へ不平不満が絶えないのはなぜか
  2. 【イベント】「化学系学生のための企業研究セミナー」「化学系女子学生のためのキャリアセミナー」
  3. 国際化学オリンピック、日本の高校生4名「銀」獲得
  4. やまと根岸通り
  5. ファイザー新社長にソーレン・セリンダー氏が就任
  6. フラッシュ精製装置「バイオタージSelect」を試してみた
  7. 危険物に関する法令:点検・設備・保安距離
  8. 励起状態複合体でキラルシクロプロパンを合成する
  9. ふにふにふわふわ☆マシュマロゲルがスゴい!?
  10. ノーベル賞への近道?ー研究室におけるナレッジマネジメントー

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2018年5月
« 4月   6月 »
 123456
78910111213
14151617181920
21222324252627
28293031  

注目情報

注目情報

最新記事

【書籍】セルプロセッシング工学 (増補) –抗体医薬から再生医療まで–

今回ご紹介する書籍「セルプロセッシング工学 (増補) –抗体医薬から再生医療まで–」は、20…

芳香環にフッ素を導入しながら変形する: 有機フッ素化合物の新規合成法の開発に成功

第361回のスポットライトリサーチは、早稲田大学大学院先進理工学研究科(山口潤一郎研究室)小松田 雅…

湘南ヘルスイノベーションパークがケムステVプレミアレクチャーに協賛しました

レジェンド化学者もしくは第一人者の長時間講演を完全無料で放映する、ケムステVプレ…

化学企業が相次いで学会や顧客から表彰される

武蔵エナジーソリューションズ株式会社に所属する研究者が、2022年度電気化学会技術賞(棚橋賞)を受賞…

第20回次世代を担う有機化学シンポジウム

第20回記念!今年は若手向けの新企画もやります!「若手研究者が口頭発表する機会や自由闊達にディス…

ビナミジニウム塩 Vinamidinium Salt

概要ビナミジニウム塩(Vinamidinium Salt)は、カルボン酸をヴィルスマイヤー・ハッ…

伝わるデザインの基本 増補改訂3版 よい資料を作るためのレイアウトのルール

(さらに…)…

生体医用イメージングを志向した第二近赤外光(NIR-II)色素:②合成蛍光色素

バイオイメージングにおけるの先端領域の一つである「第二近赤外光(NIR-II)色素」についての総説を…

高分子鎖デザインがもたらすポリマーサイエンスの再創造|オンライン・対面併設|進化する高分子材料 表面・界面制御 Advanced コース

開講期間●令和4年 2月  14日(月)、17日(木):基礎編●       21日(月)、…

ホウ素化反応の常識を覆し分岐型アルケンの製造工程を大幅短縮

第 360回のスポットライトリサーチは、広島大学大学院 先進理工系科学研究科 博士課…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP