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化学者のつぶやき

不斉カルボニル触媒で酵素模倣型不斉マンニッヒ反応

ピリドキサール生体模倣触媒によるアリールN-ホスフィニルイミン類とグリシン類の不斉マンニッヒ反応が報告された。酵素反応のように高立体選択的な官能基化が可能となる。

ピリドキサール生体模倣触媒とその応用

酵素と同様の働きを人工系で模倣した生体模倣触媒が近年注目されている。その中の一例としてピリドキサール依存性アルドラーセによるグリシンのアルドール反応が知られる[1]。この反応ではピリドキサール部位(PLP)がカルボニル触媒として働き、グリシンとイミン形成することでグリシンのaC–H結合の酸性度を向上させ、アルデヒドへの付加反応を促進する(図1A)。これまでにいくつかこのピリドキサールの機能を模倣した反応例が報告されている。

葛原らとBreslowらは化学量論量の面不斉ピリジノファン型アルデヒド1–亜鉛錯体とグリシンとアルデヒドとの不斉アルドール反応を見出している[2](図1B)。しかし、いずれの反応も化学量論量のピリジノファンを用いることと生成物のジアステレオ及びエナンチオ選択性に課題が残るものであった。
今回、Zhaoらは独自のピリドキサール模倣型のカルボニル触媒を合成し、それを用いた触媒的不斉マンニッヒ反応の開発に成功したので紹介する(図1C)。

図1. (A)ピリドキサール酵素を用いたアルドール反応の生合成経路, (B)過去の生体模倣反応例 (C)ピリドキサール模倣触媒を用いた不斉マンニッヒ反応

 

Carbonyl catalysis enables a biomimetic asymmetric Mannich reaction
Chen, J.; Gong, X.; Li, J.; Li, Y.; Ma, J.; Hou, C.; Zhao, G.; Yuan, W.; Zhao, B. Science 2018, 360, 1438.
DOI:10.1126/science.aat4210

論文著者の紹介

研究者:Baoguo Zhao 
研究者の経歴:
2002 MSc, Nanjing University (Prof. Jianhua Xu)
2006 PhD, Shanghai Institute of Organic Chemistry (Prof. Kuiling Ding)
2006–2011 Posdoc, Colorado State University (Prof. Yian Shi)
2011– Professor, Shanghai Normal University
研究内容:生体模倣触媒の開発と反応への応用、天然物の全合成研究

研究者:Weicheng Yuan
研究者の経歴:
2001–2006 PhD, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences
2006–2007 Posdoc, Colorado State University (Prof. Yian Shi)
2007– Researcher, Chengdu Institute of Organic Chemisry, Chinese Academy of Science
2011– Vice director, National Engineering Research Center for Chiral Drugs
2011– Executive Vice President, Chengdu Likai Chiral Tech Co., Ltd.
研究内容:不斉有機触媒

論文の概要

著者らは生体内アルドール反応において、ピリドキサールのピリジン部位がプロトン化されピリジニウムになっている点に着目し、N-メチルピリジニウム骨格をもつ種々の軸不斉型ピリドキサールを設計・合成した。

そのなかで、β-ヒドロキシアミド側鎖をもつピリドキサール2が、芳香族ホスフィニルイミン類(以下イミン)とグリシンt-Buエステルとの不斉マンニッヒ反応が進行し、高エナンチオ選択的にanti-ジアミン体を与えることを見出した。
本反応は、図1Aの生体内アルドール反応と同様の反応機構で進行すると考えられている。本触媒2において鍵となる点は

  1. ピリジニウム骨格をもつ
  2. β-ヒドロキシアミド側鎖とイミンとの水素結合形成能

である(図2A)。ピリジニウム骨格によりカルボニル触媒としての求電子性を向上させるだけでなく、生じる中間体3のカルバニオンを安定化することができる。

また、側鎖の構造については、エノラート中間体3において、N–HおよびO–H部位との水素結合形成によりイミンを活性化し、ジアステレオおよびエナンチオ選択性を向上させる働きがあることがわかった。実際、触媒2aに代わり、ピリジニウムではないもの、側鎖のN及びO原子上にメチル基を導入した触媒を用いた際、反応性とジアステレオおよびエナンチオ選択性が大きく低下する(図2B)。
今回、ピリドキサール触媒によるアリールN-ジフェニルホスフィニルイミン類とグリシン類の不斉マンニッヒ反応が開発された。さらなる生体模倣触媒の応用と展開が期待できる。

図2. (A) 触媒中間体3とイミンとの求核付加における水素結合, (B) 触媒の選択性比較 (図は論文より引用、一部改変)

参考文献

  1. [a] Kimura, T..; Vassilev, V. P.; Shen, G.-J.; Wong, C.-H. J. Am. Chem. Soc.1997, 49, 11735. DOI: 10.1021/ja9720422 [b] Dückers, N.; Baer, K.; Simon, S.; Gröger, H.; Hummel, W. Appl. Microbiol. Biotechnol.  2010,88, 409. DOI: 10.1007/s00253-010-2751-8
  2. [a] Kuzuhara, H.; Watanabe, N.; Ando, M. J. Chem. Soc. Chem. Commun.1987, 2, 95.DOI: 10.1039/C39870000095 [b] Ando, M.; Kuzuhara, H. Bull. Chem. Soc. Jpn.1990, 63, 1925. DOI:10.1246/bcsj.63.1925 [c] Koh, J. T.; Delaude, L.; Breslow, R. J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 11234. DOI: 10.1021/ja00104a004
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