2017年、エモリー大学・Huw M. L. Daviesらは独自に設計した不斉二核ロジウム触媒を用い、3級C-H結合選択的かつ立体選択的に進行するカルベン挿入反応の開発に成功した。

”Site-selective and stereoselective functionalization of non-activated tertiary C-H bonds”
Liao, K.; Pickel, T. C.; Boyarskikh, V.; Becsa, J.; Musav, D. G.; Davies, H. M. L.* Nature 2017, 551, 609–613. doi:10.1038/nature24641

問題設定

不活性なC-H結合の直接的変換は近年盛んに研究が行われており、著しい進歩を遂げてきた。しかし位置選択性の制御は難しく、主には(1)配向基を備える基質 (2) 分子内に高反応性のC-H結合がある基質 (3) 特定のC-H結合だけが優先的に分子内反応するような基質 を対象としている結果、基質依存の手法になっている。

技術や手法の肝

Daviesらは2016年、最も立体的に空いた2級メチレンC-H結合の位置及び立体選択的修飾反応を報告した[1]が、続報としての本論文では3級C-H結合の立体選択的修飾反応を達成した（冒頭図）。これら二つの報告では、触媒依存で反応点を変えることができる。さらにアリル位C-Hやベンジル位C-Hを持つ化合物においても3級C-Hへの位置選択的・立体選択的修飾が行えるため、Late-Stage官能基化への応用が期待できる。

主張の有効性の検証

①触媒のスクリーニングと反応条件の最適化

2-メチルペンタンに対するα-アリール-ジアゾエステルのC-H挿入反応の選択性を様々なロジウム触媒を用いて評価した。下記の通り触媒種によって大きな差が出るが、テトラクロロフタルイミド由来の触媒使用により顕著に改善され、Rh₂[S-TCPTAD]₄触媒を用いたときに高選択的に3級炭素で反応が進行しそのエナンチオ選択性も良好だった（79% ee）。さらなる検討の結果、反応剤をトリフルオロエチルエステルに変え、低温にて反応を行うことで96:4の位置選択性・86%eeまで向上した。

②基質一般性の評価

官能基の持たない鎖状アルカンにおいては3級C-Hにおいて高収率・高エナンチオ選択性(77%-92%)にて反応が進行した。しかし、混みあった3級C-Hでは反応が進行しづらく、空いた2級C-Hでの反応が優先された（2列目左端の基質）。

ブロモ基やエステルを持つ基質においても高収率で反応が進行し、ジアゾエステル側の芳香環部位も、ヘテロサイクルやトリフルオロメチル、メトキシを持つものに変更可能であった。

またcholesteryl pelargonateに対して、既報触媒を用いて位置選択性の違いを確認したところ、期待通りRh₂[R-3,5-di(p–^tBuC₆H₄)TPCP]₄では立体的に空いた2級C-H結合に、Rh₂[R-TCPTAD]₄では最も空いた3級C-H結合にて反応が進行した。

③選択性発現の考察

テトラクロロフタルイミド型配位子はそのCl-O結合間相互作用により、全てのフタルイミドが片側に向いた形で固定化されていることがCharetteらによって報告されており[2]、DaviesらもX線結晶構造解析でその姿を確認した。

またフタルイミド面では16.2Å幅のスペースがあるのに対し、アダマンタンが向いている面では7.8Å幅のスペースしかなく、ジアゾエステル(9.6Å)はフタルイミド面でのみメタルカルベン錯体を形成することが示唆された。

冒頭論文より引用

さらに計算の結果、カルベンが結合した後は一つのCl-O結合が崩れ、フタルイミド環と基質芳香環とがπ面スタックを取ることが明らかになった。π面スタックの状態では空いているRe面から反応が優先する。

冒頭論文より引用

このように、Rh₂[R-TCPTAD]₄ではカルベン周りが比較的すいているため、2級炭素ではなく電子的に有利な3級炭素にて反応が進行する。

議論すべき点

• アリル位・ベンジル位など以外の活性化部位以外に、配向基を使わず高収率にて分子間C-C結合形成反応が進行する報告として画期的なものである。しかしながら論文中では基質検討表にアリル位やベンジル位を持つ化合物は並べられておらず、そこは基質依存になっているように見える。
• 前回報告されたRh₂[R-3,5-di(p-tBuC₆H₄)TPCP]₄を用いる2級C-H選択的な反応では、3級C-Hとの完全な区別はまだ出来ておらず、2級C-Hだけを選択的に修飾することは未だに課題と考えられる。

参考文献

1. Liao, K.; Negretti, S.; Musaev, D. G.; Bacsa, J.; Davies, H. M. L. Nature 2016, 533, 230. doi:10.1038/nature17651
2. (a) Lindsay, V. N. G.; Lin, W.; Charette, A. B. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16383. DOI: 10.1021/ja9044955 (b) Goto, T.; Takeda, K.; Shimada, N.; Nambu, H.; Anada, M.; Shiro, M.; Ando, K.; Hashimoto, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6803. doi:10.1002/anie.201101905

外部リンク

• Nature誌：ぼくのかんがえたさいきょうのC-H官能基化（有機科学論文研究所）
• Site-selective and stereoselective functionalization of non-activated tertiary C–H bonds （CCHF）