[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

3級C-H結合選択的な触媒的不斉カルベン挿入反応

[スポンサーリンク]

2017年、エモリー大学・Huw M. L. Daviesらは独自に設計した不斉二核ロジウム触媒を用い、3級C-H結合選択的かつ立体選択的に進行するカルベン挿入反応の開発に成功した。

”Site-selective and stereoselective functionalization of non-activated tertiary C-H bonds”
Liao, K.; Pickel, T. C.; Boyarskikh, V.; Becsa, J.; Musav, D. G.; Davies, H. M. L.* Nature 2017, 551, 609–613. doi:10.1038/nature24641

問題設定

不活性なC-H結合の直接的変換は近年盛んに研究が行われており、著しい進歩を遂げてきた。しかし位置選択性の制御は難しく、主には(1)配向基を備える基質 (2) 分子内に高反応性のC-H結合がある基質 (3) 特定のC-H結合だけが優先的に分子内反応するような基質 を対象としている結果、基質依存の手法になっている。

技術や手法の肝

Daviesらは2016年、最も立体的に空いた2級メチレンC-H結合の位置及び立体選択的修飾反応を報告した[1]が、続報としての本論文では3級C-H結合の立体選択的修飾反応を達成した(冒頭図)。これら二つの報告では、触媒依存で反応点を変えることができる。さらにアリル位C-Hやベンジル位C-Hを持つ化合物においても3級C-Hへの位置選択的・立体選択的修飾が行えるため、Late-Stage官能基化への応用が期待できる。

主張の有効性の検証

①触媒のスクリーニングと反応条件の最適化

2-メチルペンタンに対するα-アリール-ジアゾエステルのC-H挿入反応の選択性を様々なロジウム触媒を用いて評価した。下記の通り触媒種によって大きな差が出るが、テトラクロロフタルイミド由来の触媒使用により顕著に改善され、Rh2[S-TCPTAD]4触媒を用いたときに高選択的に3級炭素で反応が進行しそのエナンチオ選択性も良好だった(79% ee)。さらなる検討の結果、反応剤をトリフルオロエチルエステルに変え、低温にて反応を行うことで96:4の位置選択性・86%eeまで向上した。


②基質一般性の評価

官能基の持たない鎖状アルカンにおいては3級C-Hにおいて高収率・高エナンチオ選択性(77%-92%)にて反応が進行した。しかし、混みあった3級C-Hでは反応が進行しづらく、空いた2級C-Hでの反応が優先された(2列目左端の基質)。

ブロモ基やエステルを持つ基質においても高収率で反応が進行し、ジアゾエステル側の芳香環部位も、ヘテロサイクルやトリフルオロメチル、メトキシを持つものに変更可能であった。

またcholesteryl pelargonateに対して、既報触媒を用いて位置選択性の違いを確認したところ、期待通りRh2[R-3,5-di(ptBuC6H4)TPCP]4では立体的に空いた2級C-H結合に、Rh2[R-TCPTAD]4では最も空いた3級C-H結合にて反応が進行した。

③選択性発現の考察

テトラクロロフタルイミド型配位子はそのCl-O結合間相互作用により、全てのフタルイミドが片側に向いた形で固定化されていることがCharetteらによって報告されており[2]、DaviesらもX線結晶構造解析でその姿を確認した。

またフタルイミド面では16.2Å幅のスペースがあるのに対し、アダマンタンが向いている面では7.8Å幅のスペースしかなく、ジアゾエステル(9.6Å)はフタルイミド面でのみメタルカルベン錯体を形成することが示唆された。

冒頭論文より引用

さらに計算の結果、カルベンが結合した後は一つのCl-O結合が崩れ、フタルイミド環と基質芳香環とがπ面スタックを取ることが明らかになった。π面スタックの状態では空いているRe面から反応が優先する。

 

冒頭論文より引用

このように、Rh2[R-TCPTAD]4ではカルベン周りが比較的すいているため、2級炭素ではなく電子的に有利な3級炭素にて反応が進行する。

議論すべき点

  • アリル位・ベンジル位など以外の活性化部位以外に、配向基を使わず高収率にて分子間C-C結合形成反応が進行する報告として画期的なものである。しかしながら論文中では基質検討表にアリル位やベンジル位を持つ化合物は並べられておらず、そこは基質依存になっているように見える。
  • 前回報告されたRh2[R-3,5-di(p-tBuC6H4)TPCP]4を用いる2級C-H選択的な反応では、3級C-Hとの完全な区別はまだ出来ておらず、2級C-Hだけを選択的に修飾することは未だに課題と考えられる。

参考文献

  1. Liao, K.; Negretti, S.; Musaev, D. G.; Bacsa, J.; Davies, H. M. L. Nature 2016, 533, 230. doi:10.1038/nature17651
  2. (a) Lindsay, V. N. G.; Lin, W.; Charette, A. B. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16383. DOI: 10.1021/ja9044955 (b) Goto, T.; Takeda, K.; Shimada, N.; Nambu, H.; Anada, M.; Shiro, M.; Ando, K.; Hashimoto, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6803. doi:10.1002/anie.201101905

外部リンク

cosine

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. アクセラレーションプログラム 「BRAVE 2021 Sprin…
  2. ニッケル触媒でアミド結合を切断する
  3. 祝5周年!-Nature Chemistryの5年間-
  4. ケミカル数独
  5. ピンナ酸の不斉全合成
  6. 知的財産権の基礎知識
  7. 第5回慶應有機化学若手シンポジウム
  8. アルケニルアミドに2つアリールを入れる

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ファイザーがワイスを買収
  2. 化学研究ライフハック :RSSリーダーで新着情報をチェック!2015年版
  3. 科学論文を出版するエルゼビアとの購読契約を完全に打ち切ったとカリフォルニア大学が発表
  4. 高分子を”見る” その2
  5. 次世代医薬とバイオ医療
  6. ガブリエルアミン合成 Gabriel Amine Synthesis
  7. 製造過程に発がん性物質/テフロンで米調査委警告
  8. 光分解性シアニン色素をADCのリンカーに組み込む
  9. 化学企業のグローバル・トップ50が発表【2021年版】
  10. パリック・デーリング酸化 Parikh-Doering Oxidation

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2018年11月
« 10月   12月 »
 1234
567891011
12131415161718
19202122232425
2627282930  

注目情報

注目情報

最新記事

ポンコツ博士の海外奮闘録⑦〜博士,鍵反応を仕込む〜

ポンコツシリーズ一覧国内編:1話・2話・3話国内外伝:1話・2話・留学TiPs海外編:1…

強酸を用いた従来法を塗り替える!アルケンのヒドロアルコキシ化反応の開発

第 382回のスポットライトリサーチは、金沢大学大学院 医薬保健総合研究科 創薬科学…

ドラえもん探究ワールド 身近にいっぱい!おどろきの化学

概要「化学」への興味の芽を育むマンガ+解説書 子ども(大人も)の毎日は、「化学」とのお付き合…

データ駆動型R&D組織の実現に向けた、MIを組織的に定着させる3ステップ

開催日:2022/05/25 申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の影…

薬剤師国家試験にチャレンジ!【有機化学編その1】

2022.5.21 追記: 問3の構造式を再度訂正しました。2022.5.2…

化学知識の源、化学同人と東京化学同人

化学の専門家なら化学同人と東京化学同人の教科書や参考書を必ず一冊は購入したことがあると思います。この…

天才プログラマー タンメイが教えるJulia超入門

概要使いやすさと実行速度を兼ね備えた注目のプログラミング言語Julia.世界の天才プ…

【Spiber】新卒・中途採用情報

【会社が求める人物像】私たちの理念や取り組みに共感し、「人を大切にする」とい…

飲むノミ・マダニ除虫薬のはなし

Tshozoです。先日TVを眺めていて「かわいいワンちゃんの体をダニとノミから守るためにお薬を飲ませ…

MEDCHEM NEWS 31-2号「2020年度医薬化学部会賞」

日本薬学会 医薬化学部会の部会誌 MEDCHEM NEWS より、新たにオープン…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP