[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

アルコールをアルキル化剤に!ヘテロ芳香環のC-Hアルキル化

2015年、プリンストン大学・D. W. C. MacMillanらは、水素移動触媒(HAT)および可視光レドックス触媒を組み合わせることによって、温和な条件下でアルコールをアルキル化剤として用いるヘテロ芳香環のC-Hアルキル化を達成した。医薬品のLate-Stage官能基化にも適応可能である。

“Alcohols as alkylating agents in heteroarene C–H functionalization”
Jin, J.; MacMillan, D. W. C.* Nature 2015, 525, 87. doi:10.1038/nature14885

問題設定

メチル基を一つ導入するだけで薬物動態が大きく変化し得るように、ヘテロ芳香環へのアルキル基の直接導入法は重要である。しかし、従来法では等量の強力な酸化剤の利用、アルキルラジカル生成のための加熱、アトムエコノミーや環境調和性の低いアルキル化剤などが必要であり、複雑化合物のLate-Stage修飾法への展開も困難であった。

技術や手法のキモ

DNA生合成においては、酵素によってspin-center shift(SCS)[1]が起き、ラジカルβ位のC-O結合が切断され、脱水される。

冒頭論文より引用

この過程を念頭に置くと、アルコールから生じたアルキルラジカルがヘテロアレーンに付加したのちにSCSが起き、C-O結合が切断されればアルキル化が達成できると考えられる。可視光レドックス触媒を用いた穏和な条件の実現を目指し、以下の様な触媒サイクルを想定し反応開発を行っている。

冒頭論文より引用

鍵となるのは系中生成するチイルラジカルによるアルコールのC-H引き抜き過程と、プロトン化ヘテロ芳香環への炭素ラジカル付加、引き続くSCS過程による脱水である。
MacMillanらは同年、可視光レドックス触媒駆動型のMinisci反応を報告[2]しているが、今回の報告ではアルキルラジカルの付加後にSCSによってC-O結合が切断される点が異なっている。

主張の有効性検証

①SCS過程介在の検証

下記のラジカル捕捉実験から、光、光触媒、還元剤(Bu3N)、酸(HCO2HまたはTsOH)存在下にC-O結合が切断され、イソキノリンベンジル位炭素ラジカルが発生することが確認されている。

②反応機構に関する示唆
  • 光励起したIr(Ⅲ)はプロトン化ヘテロ芳香環によって消光される。一方でチオールや非プロトン化ヘテロアレーンによっては消光されない。このため酸化的消光過程を経ることが示唆される。
  • 酸化還元電位値から、Ir(IV)がチオール触媒を酸化する過程が合理化される(Ir(Ⅳ)はE1/2 = +1.21 V(vs SCE in MeCN)、チオールはE1/2 = +0.85 V(vs SCE in MeCN))。
  • メタノールのBDE(αC-H)=96 kcal/molであり、チオールはBDE(S-H)=85 kcal/molであるため強さとしては合理的ではないが、polarity effectで切断できると主張している。
  • 可視光レドックス触媒、チオール、光、酸のいずれが欠けても反応は進行しない。
③基質一般性の検討

メタノールは溶媒量必要だが、ほかのアルコール原料は10当量で反応が進行している。基質によっては別のチオールに変えるなどの工夫が必要なケースも。テトラヒドロフラン型エーテルの場合、第1級アルコールが共存してもエーテルα位C-Hが引き抜かれ、開環的に反応が進行する。医薬品のLate-Stageアルキル化へも応用可能。

議論すべき点

  • アルコールの使用を溶媒量や10当量から減じることができないか?より強力なHAT触媒を用いることによってこれは可能?

参考文献

  1. Wessig, P.; Muehling, O. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2219. DOI: 10.1002/ejoc.200600915
  2. Jin, J.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1565. DOI: 10.1002/anie.201410432
The following two tabs change content below.
cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. ノーベル化学賞解説 on Twitter
  2. 未来社会創造事業
  3. Pure science
  4. タミフルの新規合成法・その2
  5. 海底にレアアース資源!ランタノイドは太平洋の夢を見るか
  6. 酵素の真実!?
  7. 博士号とは何だったのか - 早稲田ディプロマミル事件?
  8. 超原子価ヨウ素を触媒としたジフルオロ化反応

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. フタロシアニン鉄(II) : Phthalocyanine Iron(II)
  2. Kindle Paperwhiteで自炊教科書を読んでみた
  3. プロワイプ:実験室を安価できれいに!
  4. アルツハイマー病早期発見 磁気画像診断に新技術
  5. Reaxys Prize 2012受賞者決定!
  6. 【詳説】2013年イグノーベル化学賞!「涙のでないタマネギ開発」
  7. アルメニア初の化学系国際学会に行ってきた!③
  8. マルチディスプレイを活用していますか?
  9. 向山水和反応 Mukaiyama Hydration
  10. トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I) クロリド:Tris(triphenylphosphine)rhodium(I) Chloride

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

Baird芳香族性、初のエネルギー論

第126回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院工学系研究科(相田卓三教授) 博士後期課程1年の…

N末端選択的タンパク質修飾反応 N-Terminus Selective Protein Modification

N末端はタンパク鎖の中で1箇所しか存在しないため、これを標的とする修飾反応は必然的に高い位置・化学選…

デヒドロアラニン選択的タンパク質修飾反応 Dha-Selective Protein Modification

デヒドロアラニン(dehydroalanine, Dha)はセリンもしくはシステインから誘導される特…

DNAを切らずにゲノム編集-一塩基変換法の開発

ゲノム編集といえば、今流行りのCRISPR/Cas9を思い浮かべる方が多いと思います。CRISPR/…

文献管理ソフトを徹底比較!

今や、科学者向けの文献管理ソフトはよりどりみどりだ。その中から代表的な8つを検討した。タイト…

君はPHOZONを知っているか?

唐突ですがスマホでゲームやりますか?筆者はファミコン世代ということもあり、様々なゲームをやってき…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP