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化学者のつぶやき

Arborisidineの初の全合成

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インドレニンアルカロイドである(+)-arborisidineの初の全合成が達成された。二つの不斉四級炭素を含む全置換シクロヘキサノン骨格の構築が鍵となる。

インドレニンアルカロイド

高度に縮環した構造をもつstrictamine(1)やarboridinine(2)などのインドレニンアルカロイドの全合成を通じ、新たな反応や合成戦略が確立され、有機合成化学は進展してきた(図1A)(1)。2016年にマレーシアのコプシアアルボレアの木から単離、構造決定された(+)-arborisidine(3)も同様にユニークな縮環構造を有するインドレニンアルカロイドである(2)3の最大の構造的特徴としては、二つの不斉四級炭素を含む全ての炭素が置換されたシクロヘキサノン骨格を有することが挙げられる。この二つの不斉四級炭素のうち一つは含窒素四級炭素であり、関連する化合物において類似の構造は皆無である。これまでに一例3の合成研究が報告されているが、この全置換シクロヘキサノン骨格の形成には至っておらず、いかに本骨格を形成するかが3の全合成において課題となる(3)
シカゴ大学のSnyder教授らは以前、4の6-endo-dig環化により効率的に環形成を行うことで1の形式全合成を達成している(図1B)(1a)。今回、この合成法を全置換シクロヘキサノン骨格の形成に応用展開することで、短工程で3の初の全合成を達成した。彼らの3の逆合成解析は以下の通りである(図1C)。3は合成終盤でジエン体6の位置選択的化学修飾を経てピロリジン環を形成し合成することとした。6は鍵反応となるエンイン7の6-endo-dig環化反応により構築できると考えた。

図1. (A)四環性インドールアルカロイドの例 (B)1の形式全合成における鍵反応 (C)Arborisidineの逆合成解析

 

Total Synthesis of (+)-Arborisidine
Zhou, Z.; Gao, A. X.; Snyder, S. A. J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 7715.
DOI: 10.1021/jacs.9b03248

論文著者の紹介


研究者:Scott A. Snyder
研究者の経歴:
1995-1999 B.A. Williams College, USA (Prof. J. Hodge Markgraf)
1999-2004Ph.D, The Scripps Research Institute, USA (Prof. K. C. Nicolaou)
2004-2006 Posdoc, Harvard University, USA (Prof. E. J. Corey)
2006-2011 Assistant Professor, Department of Chemistry, Columbia University
2011-2013 Associate Professor, Department of Chemistry, Columbia University
2013-2015 Associate Professor, Department of Chemistry, The Scripps Research Institute-                 Florida
2015-           Professor, Department of Chemistry, The University of Chicago
研究内容:ハロゲン化試薬の開発・天然有機化合物の全合成・カスケード反応の開発

論文の概要

D-トリプトファンメチルエステル(8)を本合成の出発物質とし、初めに2,3-ブタジオンとのPictet–Spengler反応により9を得た。エステルをシアノ基に変換した後、還元的脱シアノ化により11を合成した。なお、8の代わりにトリプタミンを出発物質とすれば、1工程で11をラセミ合成できることが示されている。次に、11をプロパルギル化し、その後TFAAを用いて脱離反応と二級アミンの保護をし、12とした。続いて、鍵反応である、金触媒を用いたエンイン12の6-endo-dig環化により収率よく14を得た。ここから、ピロリジン環の形成とジエン部位の位置選択的な官能基化ができれば6 の合成は完了する。ジエン14を、求電子的臭素化剤を用いることでエキソオレフィンを位置およびジアステレオ選択的にブロモ化し15とした。15は精製せずにパラジウム触媒を用いたメトキシカルボニル化反応条件に適用でき、14から収率56%でエステル16を合成した。その後、MagnusやShenviらの報告したMn触媒とシランを用いる還元反応を行うことで1,4-還元が位置選択的に進行し所望の17を得た(4)17の粗生成物を直接NaBH4/MeOH条件に付すことでアミン上のTFA保護基の除去と続くラクタム化を進行させ、18とした。最後にBH3、アミンオキシド、ヨードソベンゼン、そしてDMPを順次作用させることでオレフィンの水和とラクタムの還元、インドレニンの再形成などの官能基変換を行い、3の全合成を達成した。

Arborisidineの全合成

以上、3の初の全合成を達成した。高度に置換されたシクロヘキサノン骨格の形成法は、他の類似のアルカロイドの合成に応用されることが期待される。

参考文献

  1. (a)Smith, M. W.; Zhou, Z.; Gao, A. X.; Shimbayashi, T.; Snyder, S. A. Org. Lett.2017,19, 1004. DOI:10.1021/acs.orglett.6b03839 (b)Zhang, Z.; Xie, S.; Cheng, B.; Zhai, H.; Li, Y. J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 7147. DOI:10.1021/jacs.9b02362
  2. Wong, S.-P.; Chong, K.-W.; Lim, K.-H.; Lim, S.-H.; Low, Y.-Y.; Kam, T.-S. Org. Lett.2016, 18, 1618. DOI:10.1021/acs.orglett.6b00478
  3. Chen, Z.; Xiao, T.; Song, H.; Qin, Y. J. Org. Chem.2018, 38, 2427. DOI:10.6023/cjoc201805025
  4. (a)Magnus, P.; Warning, M. J.; Scott, D. A. Tetrahedron Lett .2000, 41, 9731. DOI:1016/S0040-4039(00)01728-7 (b) Iwasaki, K.; Wan, K. K.; Oppedisano, A.; Crossley, S. W. M.; Shenvi, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1300. DOI :10.1021/ja412342g

山口 研究室

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