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化学者のつぶやき

ピリジン同士のラジカル-ラジカルカップリング

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電子移動試薬としてB2pin2を用いたピリジルホスホニウム塩とシアノピリジンのクロスカップリング反応が開発された。ラジカルラジカルカップリングで位置選択的に2,4ビピリジンが生成する。

カップリング法によるビピリジン合成

ビピリジン骨格は多くの医薬品にある重要な骨格であり(1)、その効率的な合成法が強く望まれている。ビピリジンは金属触媒を用いたクロスカップリングで合成できるが、ハロゲン化物、ピリジン金属化合物などの原料合成に多工程を要するという課題があった(図1A)(2)。一方、ピリジンの直接官能基化反応として、Minisci反応に代表されるラジカル付加反応が近年注目を集めている(3)。この反応は酸などで活性化されたピリジン類(ピリジニウム塩)に対し、炭素ラジカルを付加することでピリジンの直接官能基を実現している(図1B)。これまでに、ピリジンにアルキル、アリール、トリフルオロメチル、そしてアシルラジカルを付加できることが報告されている(3)。しかし、ピリジルラジカルを用いたビピリジン骨格の合成例は未だない。この原因は、生成したピリジルラジカルが、ラジカルπ-受容体としてのピリジンとピリジルラジカル前駆体の両者に対して反応しうることから、クロスカップリング選択性が難しいためであると考えられる。

今回、McNally助教授らは彼らがこれまで注力してきたピリジルホスホニウム塩の研究において、B2pin2を用いたボリル化反応の検討中(4)、予期せずピリジルホスホニウム塩とシアノピリジンが位置選択的にクロスカップリングすることを発見した(図1C)。本反応はMinisci反応のようなラジカル付加機構ではなく、ラジカル–ラジカルカップリング機構で進行する。

図1. (A) 金属触媒を用いたクロスカップリングによるビピリジン合成 (B) Minisci反応 (C) ラジカル–ラジカルカップリングによるビピリジン合成

 

A Pyridine-Pyridine Cross-Coupling Reaction via Dearomatized Radical Intermediates

Koniarczyk. J. L.; Greenwood. J. W.; Alegre-Requena, J. V.; Paton, R. S.; McNally, A. Angew. Chem., Int. Ed.2019, Early view

DOI: 10.1002/anie.201906267

論文著者の紹介

研究者: Andrew McNally

研究者の経歴:
–2003 M.A., M.Sc., Natural Sciences, University of Cambridge (Prof. Ian Paterson)
2003–2007 Ph.D., University of Cambridge (Prof. Matthew J. Gaunt)
2007–2011 Postdoc, Princeton University (Prof. David W. C. MacMillan)
2011–2014 Postdoc, University of Cambridge (Prof. Matthew J. Gaunt)
2014– Assistant Professor, Colorado State University

研究内容:複素環式化合物の直接官能基化反応の開発

研究者: Robert S Paton

研究者の経歴:
–2004 M.A., M.Sc., Natural Sciences, University of Cambridge
2005–2008 Ph.D., University of Cambridge (Prof. J. M. Goodman)
2009–2010 Postdoc., the University of California (Prof. K. N. Houk)
2010–2014 University Lecturer, University of Oxford
2014–2018 AssociateProfessor,University of Oxford (with tenure)
2018– AssociateProfessor, Colorado State University

研究内容:コンピューターによる触媒設計、データ駆動型化学

論文の概要

本反応は、ピリジルホスホニウム塩1とシアノピリジン2を、B2pin2、トリエチルアミン存在下1,2-ジクロロエタン溶媒中室温で反応させることで、2,4’-ビピリジン3を生成する(図2A)。本反応では、2位および3位に置換基をもつピリジルホスホニウム塩1が良好な収率で対応するビピリジン(3a,3b)を与えた。シアノピリジン2に関しては、3位にアルキル基やヘテロ芳香環をもつ基質でも対応する2,4’-ビピリジン(3c,3d)が生成する。

著者らは、ラジカル捕捉実験及びDFT計算などの反応機構解明実験を行い、反応機構を次のように提唱した(図2B)。B2pin2とシアノピリジン2が反応してInt-1が形成した後、ラジカル均一開裂によりシアノピリジンラジカル2’が生成する(図2Ba)。次に2’1が反応してInt-2が生成し、これが分子内1電子移動(SET)することで、ホスホニウムピリジルラジカル1’2が生成する。なお、1’2’の別の生成経路として、B2pin21および2から生成するInt-3の均一開裂もエネルギー的に起こりうることがDFT計算で示唆されている。このようにして生成した2’1’がラジカル–ラジカルカップリングすることで中間体4が生成する。Et3N存在下4が脱ホウ素およびPPh3の脱離によって5となり、最後に5が空気酸化されることで2,4’-ビピリジン3が生成する(図2Bb)。

以上、B2pin2を電子移動試薬として用い、ピリジルホスホニウム塩1とシアノピリジン2がラジカル–ラジカルカップリングすることを発見した。非金属触媒条件下、簡便な操作で反応が進行するため、医薬品合成へのさらなる応用が期待できる。

図2. (A) 基質適用範囲 (B) 推定反応機構

 

参考文献

  1. A. J.; Mercer, S. P.; Schreier, J. D.; Cox, C. D.; Fraley, M. E.; Steen, J. T.; Lemaire, W.; Bruno, J. G.; Harrell, C. M.; Garson, S. L.; Gotter, A. L.; Fox, S. V.; Stevens, J.; Tannenbaum, P. L.; Prueksaritanont, T.; Cabalu, T. D.; Cui, D.; Stellabott, J.; Hartman, G. D.; Young, S. D.; Winrow, C. J.; Renger, J. J.; Coleman, P. J. ChemMedChem.2014,9, 311. DOI: 10.1002/cmdc.201300447
  2. Campeau, L.-C.; Fagnou, K. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1058. DOI: 10.1039/b616082d
  3. Duncton, M. A. MedChemComm2011, 2, 1135. DOI: 1039/C1MD00134E
  4. (a) Hilton, M. C.; Zhang, X.; Boyle, B. T.; Alegre-Requena, J. V.; Paton, R. S.; McNally, A. Science 2018, 362, 799.DOI: 1126/science.aas8961(b) Boyle, B. T.; Hilton, M. C.; McNally, A. J. Am. Chem. Soc.2019, Just Accepted. DOI: 10.1021/jacs.9b08504
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