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B

tert-ブトキシカルボニル保護基 Boc Protecting Group

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概要

tert-ブトキシカルボニル(tert-butoxycarbonyl, Boc)基は、カルバメート形成によってアミンの保護目的に多用される。特にアミンの保護基としては第一選択として用いられる。場合によってはアルコールやフェノールの保護目的にも使われる。

強塩基によるエステル加水分解条件・求核置換条件・接触還元条件・弱めのヒドリド還元条件に強く、強酸性条件で除去可能。このため、Fmoc基やCbz基などと相補的に用いることが出来る。

ペプチド固相合成法にも多用される。

基本文献

Boc-SPPS
review

反応機構

保護

二炭酸ジ-tert-ブチル(Boc2O)がもっとも多用される。ピリジンやトリエチルアミンを塩基として添加する条件が良く用いられる。アミノ酸などに対しては、無機塩基をもちいるショッテン・バウマン条件なども簡便である。

脱保護

強酸性条件でtert-ブチルカチオンを生じながら脱保護されていく。トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタンまたはneat条件、塩酸/メタノール 条件などが多用される。揮発性のイソブテンとCO2だけが副生するので、後処理も簡便である。

反応例

DMAP条件で行なうことで、求核力の低いアミド窒素保護、インドール窒素保護やdi-Boc体の合成も可能になる。下記はその一例[1]。

DMAP条件のover reactionが問題となる場合(特にアニリンの保護など)には、N-メチルイミダゾールを用いる条件が適することがある[2]。

環状ウレタンやオキサゾリジノンのカルボニル基を穏和に加溶媒分解する目的に、Boc保護が使われる[3]。

Fmoc基から1工程でBoc基に掛け替える条件[4]。

アジド基の水素添加条件にBoc2Oを共存させておくことで、Boc保護アミンとして生成物を得ることが出来る[5]。

TMSOTf/Et3NもしくはTMSOTf/2,6-lutidine条件は、酸性条件に不安定な化合物の選択的Boc除去に用いることが出来る。下記はCyclotheonamide Bの全合成における適用例[6]。

TMS-Iを用いる脱保護[7]。下記の事例[8]では、他に敏感な官能基が多数存在するなかで選択的Boc除去を達成している。一旦TMS捕捉体とtBu-Iが生じることが鍵。

LiAlH4で処理する想定で、アミンのメチル化源として活用されることがしばしばある。Bocにかぎらず他のカーバメート保護基も同様に活用できる。以下は(+)-Esermethole合成に応用した事例[9]。

実験のテクニック・コツ

  • 脱保護時には、化合物に含まれる求核性部位と副生するtert-ブチルカチオンがしばしば反応してしまう。これを防ぐため、カチオン捕捉剤(アニソール、チオアニソール、チオフェノール、ジメチルスルフィドなど)を添加剤として加えることがある。
  • Boc脱保護時にできるアンモニウム化合物は、2%MeOH/Et2Oで粉砕することで有機化合物から上手く分離できる(参考)。
  • イミダゾール/トリフルオロエタノール条件は、過剰量用いたBoc2Oを壊して除去する目的に適している[10]。

実験手順

(R)-フェニルグリシノール(1.0 g、7.3 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、氷冷下にトリエチルアミン(2.14 mL、15.4 mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(1.08 g、7.7 mmol)のTHF溶液(10 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。 得られた溶液を減圧下で約半分の体積まで濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化させた。 得られた固体を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。 収量1.72 g(99%)。

ジオキサン(10 mL)中、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルエチルメタンスルホネート(2.5 g、7.9 mmol)の溶液にHCl(10 mL、4 M in dioxane)溶液を添加し、1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル/ジエチルエーテルから再結晶させた。 収量1.28 g(65%)

参考文献

  1. Englund, E. A.; Gopi, H. N.; Appella, D. H. Org. Lett. 2004, 6, 213. DOI: 10.1021/ol0361599
  2. (a) Basel, Y.; Hassner, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 6368. DOI: 10.1021/jo000257f (b) Ragnarsson, U.; Grehn, L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 494. DOI: 10.1021/ar980001k
  3. Ishizuka, T.; Kunieda, T. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4185. doi:10.1016/S0040-4039(00)95574-6
  4. Li, W.-R.; Jiang, J.; Joullie, M. M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1413. doi:10.1016/S0040-4039(00)60305-2
  5. Saito, S.; Nakajima, H.; Inaba, M.; Moriwake, T. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 837. doi:10.1016/S0040-4039(01)80629-8
  6. Bastiaans, H. M. M.; van de Baan, J. L.; Ottenheijm, H. C. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 3880. DOI: 10.1021/jo961447m
  7. (a) Lott, R. S.; Chauhan, V. S.; Stammer, C. H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 495. doi:10.1039/C39790000495 (b) Olah, G.; Narang, S. C. Tetrahedron 1982, 38, 2225. doi:10.1016/0040-4020(82)87002-6 (c) Jung, M. E.; Lyster, M. A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 315. doi:10.1039/C39780000315
  8. Liu, Z.; Yasuda, N.; Simeone, M.; Reamer, R. A. J. Org. Chem. 2014, 79, 11792. doi:10.1021/jo502319z
  9. Bui, T.; Syed, S.; Barbas, C. F. III J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8758. DOI: 10.1021/ja903520c
  10. Basel, Y.; Hassner, A. Synthesis 2001, 550. DOI: 10.1055/s-2001-12350

関連反応

  • カルバメート保護基
  • メリフィールド ペプチド固相合成法
  • アリルオキシカルボニル保護基(Alloc)
  • 2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル保護基(Troc)
  • 2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル保護基(Teoc)
  • ベンジルオキシカルボニル保護基(Cbz)
  • 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基(Fmoc)

関連書籍

外部リンク

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投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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