Flueggine は、2011年に植物 Flueggea virosa の小枝や葉から単離された Securinega アルカロイドである^[1]。立体化学の決定は NMR、X 線結晶構造解析、CD を用いて行なわれた。漢方薬として、湿疹、アレルギー性皮膚炎、火傷の治療に用いられてきた。

F. virosa からは、様々な Scurinega アルカロイドが単離されており、それらは、神経系に作用したり、細胞毒性を持つなどの生物活性を有している。Flueggine B は、ヒト乳がん細胞 MCF-7、MDA-MB-231 に対して増殖抑制を示す。

Flueggine Aの生合成経路研究

Flueggine A は、 isoxazoline 環 を有しており、生合成過程にて Nitrone–Alkene (3+2) Cycloaddition が起きるのではないかと予想されていた。

2014年にDean Tantilloにより、Flueggine A の Nitrone–Alkene (3+2) CycloadditionのDFT 計算が行なわれた^[2]。

図は、文献 2 より抜粋

Flueggine A は、tyrosine 由来の化合物 1 と Norsecurinine が分子間で Nitrone–Alkene (3+2) Cycloaddition することで生成する。一方、分子内で反応が進行してしまうと同じく F. virosa から単離されているent-Virosaine A と Virosaine B が得られるという、非常に合理的な結果が DFT 計算により得られている。

また、活性化エネルギーは、20-24 kcal/mol 程度であり、この反応は酵素の関与が無くても進行する可能性が示唆された。しかし、酵素が関与することによりエントロピー的に反応の進行を有利にしたり、望まない副反応を避けている可能性もあるかもしれない。

Flueggine は、2011 年に単離されたばかりであり、その生合成遺伝子の同定や酵素機能解析などはまだ行なわれていない。今後の生合成研究に興味が持たれる。

動画

Flueggine A、Virosaine の isoxazoline 環の生成過程をそれぞれ次のように動画で見ることが出来る。

Flueggine A の Nitrone–Alkene (3+2) Cycloaddition

Virosaine の Nitrone–Alkene (3+2) Cycloaddition

Flueggineの全合成

2013 年に全合成が達成されている^[3]。下に、逆合成解析を示す。（推定）生合成経路と同様に Nitrone–Alkene (3+2) Cycloaddition により最終生成物を得ている。

図は文献 3 より抜粋

参考文献

1. Org. Lett. 2011, 13, 3888−3891. DOI: 10.1021/ol201410z
2. J. Org. Chem. 2014, 79, 432-435. DOI: 10.1021/jo402487d
3. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 620-624. DOI: 10.1002/anie.201208261