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化学者のつぶやき

多置換ケトンエノラートを立体選択的につくる

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α位に異なる二つの置換基をもつエノラートは、カルボニル化合物やイミン等の求電子剤への付加や、O-アリル化に続くClaisen転位反応によって不斉四級炭素を構築できるため、合成的価値が高い合成反応です(図 1)。

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図1. α,α-二置換エノラートからの四級炭素の構築法

 

これらの反応は四級炭素の不斉点構築の際、エノラートの立体化学 (E体/Z体)が生成物の立体化学に反映されます。そのため、エノラートの立体化学を制御できる多置換エノラートの発生方法をめぐって数多くの研究が行われてきました。現在、エステルおよびアミドエノラートの立体選択的合成はキラルな塩基、配向基を用いたエステル、アミドのα水素の立体/ジアステレオ選択的脱プロトン化によって達成されています[1]

ところが多置換ケトンエノラートの立体選択的合成は脱プロトン化によるエノラート形成の際の立体選択性に加え、位置選択性の制御も必要となるためいまだ困難な課題とされています(図2)。

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図2. ケトンの脱プロトン化を経由したケトンエノラートの合成

 

まず、これまでに報告されたケトンエノラートの立体選択的合成法について紹介します。

(a)α水素を一種類しかもたないケトンの脱プロトン化(図 3)

フェニルケトンやt-ブチルケトンはα-水素を一種類しかもたないため、エステルやアミドと同様に脱プロトン化は位置選択的に進行します。これらに対してLDAなどを作用させた場合、6員環遷移状態を経由する立体選択的な脱プロトン化によってE体/Z体を制御したケトンエノラートの調製が可能です。しかし、この手法はフェニルケトンやt-ブチルケトンなどの限られた基質しか適応できないことや生成物の立体化学は基質の置換パターンに依存するといった問題点があります。

 

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図3. LDAによる脱プロトン化を使った立体選択的なエノラートの合成法

 

(b)反応系中で発生させたケテン中間体へのアルキルリチウム試薬の付加(図 4)

1985年にSeebachらは反応系中で発生させたケテン中間体に対してアルキルリチウム試薬を付加させることによって二置換ケトンエノラートを合成可能であることを報告しています[2]。この手法ではR3の置換基としてメチル基やn-ブチル基などの一級アルキル基を有するエノラートの合成が可能です。また、アルキルリチウム試薬のケテン中間体への求核攻撃はより立体障害の小さい面から進行するため、生成するエノラートの立体化学も基質の置換パターンに依存します。

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図4. ケテン中間体を経由した立体選択的なエノラートの合成法

 

(c) 二置換エノールカルバマート誘導体を出発原料とした三置換エノラートの合成法(図5)

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図5.二置換エノールカルバマート誘導体を出発原料とした三置換エノラートの合成法

一方で、最近、イスラエル工科大学のMarek教授らは、O-アルキニルカルバマートから容易に調製可能な二置換エノールカルバマート誘導体を出発原料とすることで、様々な三置換ケトンエノラートを立体選択的かつOne-potで合成可能な新手法を報告しました(図5)。

Haimov, E.; Nairoukh, Z.; Shterenberg, A.; Berkovitz, T.; Jamison, T. F.; Marek, I.;Angew. Chem. Int. Ed.  2016, 55, 5517.

DOI: 10.1002/anie.201601883

 

今回はこの報告について、少しだけ詳細にみてみることにしましょう。

 

合成戦略

立体選択的三置換ケトンエノラートの合成戦略を以下に示します(図 6)。

  1. エノールカルバマート誘導体1のα位の脱プロトン化によりアルケニル金属種2を生成
  2. アルケニル金属種2のアルデヒドに対する求核付加反応によりアリルアルコキシド3を生成
  3. アリルアルコキシド3のカルバモイル基がアルコキシド部位へ移動し、目的の立体制御された三置換ケトンエノラート4を形成
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図6. エノラート合成戦略

 

生成する三置換ケトンエノラート4の立体化学は出発物質であるエノールカルバマート誘導体1の立体化学が反映されます。このエノールカルバマート誘導体1は適切なO-アルキニルカルバマートとアルキル銅試薬を用いることによって立体選択的に調製可能であるため(図 7)[3]、様々な三置換ケトンエノラートの立体選択的合成が可能となりました。

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図7. O-アルキニルカルバマートからのエノールカルバマートの合成

 

Marek教授らは本手法とMannich反応を組み合わせることによって四級炭素を有する化合物のジアステレオ選択的なOne-pot合成に成功しています(図 8)。本反応の特筆すべき点はジアステレオ選択的な四級炭素の構築が可能であることに加えて、カルバモイル基を配向基とすることによって、計三つの立体中心の相対立体配置を制御していることです(TS1)。簡便なOne-pot合成によって二つの炭素-炭素結合と三つの立体中心を構築できることは合成化学上大きな利点です。

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図8. マンニッヒ反応と組み合わせる

 

この三置換ケトンエノラートの立体選択的合成法で発生させたエノラートはMannich反応やシリル化に続く向山Aldol反応による不斉四級炭素の構築に適応可能であり、今後合成化学分野において幅広い応用が期待されます。

 

参考文献

  1.  (a) Stivala, C. E.; Zakarian, A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3774. DOI: 10.1021/ja800435j (b)Kummer, D. A.; Chain, W. J.; Morales, M. R.; Quiroga, O.; Myers, A. G. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13231. DOI: 10.1021/ja806021y
  2. Haner, R.; Laube, T.; Seebach, D. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5403. DOI: 10.1021/ja00305a014
  3. Chechik-Lankin, H.; Marek, I. Org. Lett. 2003, 5, 5087. DOI: 10.1021/ol036154b

 

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