[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

メチレン炭素での触媒的不斉C(sp3)-H活性化反応

[スポンサーリンク]

 不活性メチレンC(sp3)-H結合を位置選択的に活性化し、炭素-炭素結合を高収率・高エナンチオ選択性で形成できる不斉パラジウム触媒が、スクリプス研究所・Yuらのグループによって開発された。独自開発した不斉二座配位子APAQがもたらす配位子加速効果が成功の鍵である。

“Ligand-Accelerated Enantioselective Methylene C(sp3)-H Bond Activation”
Chen, G.; Gong, W.; Zhuang, Z.; Andrea, M. S.; Chen, Y.-Q.; Hong, X.; Yang, Y.-F.; Liu, T.; Houk, K. N.*; Yu, J.-Q.* Science 2016, 353, 1023. DOI: 10.1126/science.aaf4434

問題設定と解決した点

 メチレン炭素上のプロキラルな不活性C(sp3)-H結合を区別した変換を行なうことは従来困難な課題とされていた。カルベン/ナイトレン挿入反応形式、非対称化反応形式、高反応性のシクロプロピル・シクロブチル基を標的とした特殊系での報告はあったが、炭素-金属結合形成を経る一般系の報告は存在しなかった。

 本報告はメチレンC-H活性化、鎖状基質への適用、位置選択性(β位)の発現、分子間C-C結合形成、エナンチオ選択的変換を全て充足しており、触媒的不斉合成分野の最難関課題をクリアしたマイルストーン的成果といえる。

技術・手法の肝

 独自開発した不斉配位子APAQによる配位子加速効果の獲得、および弱配位性単座配向基 (ArF = p-CF3C6F4アミド)の活用により配位子解離を防ぎ、ラセミバックグラウンド反応を抑制していることが最大のポイント。

 全く新規な骨格の不斉配位子は、一つ一つ合成し適用するというごくごく地道な検討が必要だが、可能性は無限に存在するため、なんらかの指針で手数を絞る必要がある。Yuらはまず2-オキシ縮環ピリジン配位子に不斉点を導入する[1]アプローチを検討したものの、単座配位子では効果が薄かった。ある時点でEllmannイミンから容易に合成可能な6員環キレート二座配位構造の探索と舵を切っている。アシル保護アミノ酸リガンドの知見[2]も活用し、アセトアミド部位を採用したことが勝因。

APAQ配位子の合成法

主張の有効性検証

 基質一般性はそれなりに高く、F/Cl/Br/CF3、フタルイミド、ケトン、エーテル、エステル、リン酸エステル、Tsアミドなどが共存してもOK。立体障害には少し弱そうな印象。アセトアミド酸素がC-H切断の加速に寄与しているとの遷移状態(TS)計算結果も提示。

基質リストの抜粋

議論すべき点

  • 特殊なアミド配向基(ArF)を導入しなくてはならない。いずれカルボン酸配向基などへの拡張が成されれば、高い一般性・応用性をもつ反応系が実現できるだろう。
  • C-H活性化の位置はβ位に限定されている。一般論としてβ位より遠隔(γ,δ・・・)は選択的活性化が難しい。配向基や配位子のデザインによってβ位より遠隔の変換を行なうことを考案したい。
  • ロジウム触媒によるアリールボロン酸の不斉共役付加と同じ構造の生成物になってしまう。α,β不飽和アミドが作れない基質には適するとの主張だが、合成的強みという面ではまだまだか。
  • アミドα位に置換基があるものは基質リストに含まれない。ArFアミドの合成法に由来する制限ではないだろうか。
  • 実際にはこの系に行き着くまでに、恐ろしいほどのリソースが注ぎ込まれている[3]。普通のラボではなかなかここまでやれない・・・。

次に読むべき論文は?

  • カルボン酸そのものを配向基としてメチレンsp3 C-H活性化(非不斉)を進行させる触媒系。
  • J.-Q.Yu研が蓄積を持つ、パラジウムC-H活性化触媒における配位子加速効果とその構造活性相関[2]。
  • 第一列遷移金属によって内圏型C(sp3)-H活性化を行なっている触媒系。
  • β位よりも遠隔位の不活性C(sp3)-H結合を位置選択的に変換している触媒系。

参考文献

  1. (a) M. Wasa et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18570. DOI: 10.1021/ja309325e (b) J. He et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 785. DOI: 10.1002/anie.201509996
  2. (a) B.-F. Shi, N. Maugel, Y.-H. Zhang, J.-Q. Yu, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4882. DOI: 10.1002/anie.200801030 (b) K. S. L. Chan et al., Nat. Chem. 2014, 6, 146. doi:10.1038/nchem.1836 (c) D. G. Musaev, A. Kaledin, B.-F. Shi, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1690. DOI: 10.1021/ja208661v (d) G.-J. Cheng et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 894. DOI: 10.1021/ja411683n
  3. Stu Borman, C&EN 2016, 94, 7.
cosine

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. プロテオミクス現場の小話(1)前処理環境のご紹介
  2. 【追悼企画】水銀そして甘み、ガンへー合成化学、創薬化学への展開ー…
  3. 第29回光学活性化合物シンポジウム
  4. 可視光応答性光触媒を用いる高反応性アルキンの生成
  5. 機構解明が次なる一手に繋がった反応開発研究
  6. HACCP制度化と食品安全マネジメントシステムーChemical…
  7. ベンゼン一つで緑色発光分子をつくる
  8. 元素名を名字にお持ちの方〜

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 第10回ケムステVシンポ「天然物フィロソフィ」を開催します
  2. 第15回光学活性シンポジウム
  3. 学生・ポスドクの方、ちょっとアメリカ旅行しませんか?:SciFinder Future Leaders 2018
  4. 有機反応を俯瞰する ー縮合反応
  5. 2011年ノーベル化学賞予想ーケムステ版
  6. BASFクリエータースペース:議論とチャレンジ
  7. 光刺激で超分子ポリマーのらせんを反転させる
  8. 第111回―「予防・診断に有効なナノバイオセンサーと太陽電池の開発」Ted Sargent教授
  9. 第四回 分子エレクトロニクスへの展開 – AP de Silva教授
  10. 「イスラム国(ISIS)」と同名の製薬会社→社名変更へ

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

注目情報

注目情報

最新記事

【ケムステSlackに訊いてみた⑤】再現性が取れなくなった!どうしてる?

日本初のオープン化学コミュニティ・ケムステSlackの質問チャンネルに流れてきたQ&Aの紹介…

但馬 敬介 Keisuke TAJIMA

但馬 敬介(TAJIMA Keisuke, 1974年7月23日 – )は、日本の高分子化学者である…

Carl Boschの人生 その10

Tshozoです。このシリーズも10回を迎えましたが筆者の人生は進んでいません。先日気づいた…

「つける」と「はがす」の新技術|分子接合と表面制御 R3

開講期間令和3(2021)年  9月8日(水)、9日(木)(計2日間)※状況により、we…

第19回ケムステVシンポ「化学者だって起業するっつーの」を開催します!

少し前に化学者のつぶやきからこのような記事が出ました:【ケムステSlackに訊いて見た④】化学系学生…

10種類のスパチュラを試してみた

大好評、「試してみた」シリーズの第6弾。今回は試薬の秤量にか欠かせない、…

第48回「分子の光応答に基づく新現象・新機能の創出」森本 正和 教授

久々の研究者へのインタビューです。第48回は、立教大学の森本正和先生にお願いいたしました。第17回ケ…

畠山琢次 Takuji Hatakeyama

畠山琢次 (はたけやま たくじ)は、日本の化学者である。専門は有機合成化学,材料化学。2021年現在…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP