不活性メチレンC(sp³)-H結合を位置選択的に活性化し、炭素-炭素結合を高収率・高エナンチオ選択性で形成できる不斉パラジウム触媒が、スクリプス研究所・Yuらのグループによって開発された。独自開発した不斉二座配位子APAQがもたらす配位子加速効果が成功の鍵である。

“Ligand-Accelerated Enantioselective Methylene C(sp³)-H Bond Activation”
Chen, G.; Gong, W.; Zhuang, Z.; Andrea, M. S.; Chen, Y.-Q.; Hong, X.; Yang, Y.-F.; Liu, T.; Houk, K. N.*; Yu, J.-Q.* Science 2016, 353, 1023. DOI: 10.1126/science.aaf4434

問題設定と解決した点

　メチレン炭素上のプロキラルな不活性C(sp³)-H結合を区別した変換を行なうことは従来困難な課題とされていた。カルベン/ナイトレン挿入反応形式、非対称化反応形式、高反応性のシクロプロピル・シクロブチル基を標的とした特殊系での報告はあったが、炭素-金属結合形成を経る一般系の報告は存在しなかった。

　本報告はメチレンC-H活性化、鎖状基質への適用、位置選択性（β位）の発現、分子間C-C結合形成、エナンチオ選択的変換を全て充足しており、触媒的不斉合成分野の最難関課題をクリアしたマイルストーン的成果といえる。

技術・手法の肝

　独自開発した不斉配位子APAQによる配位子加速効果の獲得、および弱配位性単座配向基 (Ar_F = p-CF₃C₆F₄アミド)の活用により配位子解離を防ぎ、ラセミバックグラウンド反応を抑制していることが最大のポイント。

　全く新規な骨格の不斉配位子は、一つ一つ合成し適用するというごくごく地道な検討が必要だが、可能性は無限に存在するため、なんらかの指針で手数を絞る必要がある。Yuらはまず2-オキシ縮環ピリジン配位子に不斉点を導入する[1]アプローチを検討したものの、単座配位子では効果が薄かった。ある時点でEllmannイミンから容易に合成可能な6員環キレート二座配位構造の探索と舵を切っている。アシル保護アミノ酸リガンドの知見[2]も活用し、アセトアミド部位を採用したことが勝因。

APAQ配位子の合成法

主張の有効性検証

　基質一般性はそれなりに高く、F/Cl/Br/CF₃、フタルイミド、ケトン、エーテル、エステル、リン酸エステル、Tsアミドなどが共存してもOK。立体障害には少し弱そうな印象。アセトアミド酸素がC-H切断の加速に寄与しているとの遷移状態（TS）計算結果も提示。

基質リストの抜粋

議論すべき点

• 特殊なアミド配向基（Ar_F）を導入しなくてはならない。いずれカルボン酸配向基などへの拡張が成されれば、高い一般性・応用性をもつ反応系が実現できるだろう。
• C-H活性化の位置はβ位に限定されている。一般論としてβ位より遠隔（γ,δ・・・）は選択的活性化が難しい。配向基や配位子のデザインによってβ位より遠隔の変換を行なうことを考案したい。
• ロジウム触媒によるアリールボロン酸の不斉共役付加と同じ構造の生成物になってしまう。α,β不飽和アミドが作れない基質には適するとの主張だが、合成的強みという面ではまだまだか。
• アミドα位に置換基があるものは基質リストに含まれない。Ar_Fアミドの合成法に由来する制限ではないだろうか。
• 実際にはこの系に行き着くまでに、恐ろしいほどのリソースが注ぎ込まれている[3]。普通のラボではなかなかここまでやれない・・・。

次に読むべき論文は？

• カルボン酸そのものを配向基としてメチレンsp³ C-H活性化（非不斉）を進行させる触媒系。
• J.-Q.Yu研が蓄積を持つ、パラジウムC-H活性化触媒における配位子加速効果とその構造活性相関[2]。
• 第一列遷移金属によって内圏型C(sp³)-H活性化を行なっている触媒系。
• β位よりも遠隔位の不活性C(sp³)-H結合を位置選択的に変換している触媒系。

参考文献

1. (a) M. Wasa et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18570. DOI: 10.1021/ja309325e (b) J. He et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 785. DOI: 10.1002/anie.201509996
2. (a) B.-F. Shi, N. Maugel, Y.-H. Zhang, J.-Q. Yu, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4882. DOI: 10.1002/anie.200801030 (b) K. S. L. Chan et al., Nat. Chem. 2014, 6, 146. doi:10.1038/nchem.1836 (c) D. G. Musaev, A. Kaledin, B.-F. Shi, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1690. DOI: 10.1021/ja208661v (d) G.-J. Cheng et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 894. DOI: 10.1021/ja411683n
3. Stu Borman, C&EN 2016, 94, 7.