2016年、ユタ大学・Matthew S. Sigmanらは、電子不足末端アルケンのエナンチオ選択的な1,1-ジアリール化に成功した。キラルアニオン相間移動触媒 (chiral anion phase-transfer, CAPT)を用いることで、パラジウム触媒とキラル配位子との組み合わせのみでは実現困難な不斉反応を高エナンチオ選択的に進行させることに成功した。また分子構造特性を多変量解析することにより、高い不斉収率の発現に寄与するパラメータを特定した。

“Development and Analysis of Pd(0) Catalyzed Enantioselective 1,1-Diarylation of Acrylates Enabled by Chiral Anion Phase Transfer”
Yamamoto, E.; Hilton, M. J.; Orlandi, M.; Saini, V.; Toste, F. D.; Sigman, M. S.* J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 15877. DOI: 10.1021/jacs.6b11367

問題設定と解決した点

　1,1-ジアリールアルカンは各種生物活性物質に存在する重要構造単位の一つである。末端アルケンとアリール供与体２種を3成分反応に付すことでその構造単位は簡便に得られる。そのような反応を著者らは過去に報告している[1]が、エナンチオ選択性の発現は困難であった。窒素もしくはリン不斉配位子を用いると反応性が顕著に下がってしまう特徴があるため、不斉配位子を検討できない。

　そこで別戦略としてCAPT[2]を用いることにより、選択性発現の難しい本反応形式においても、高い不斉収率のもとに反応を進行させることができた。

技術や手法の肝

　パラジウム触媒とCAPTの組み合わせが有効であることは、2015年にTosteらによって報告された1,1-アリールホウ素化反応[3]において、すでに実証済みである。不溶性のジアゾニウム塩はCAPTリン酸アニオンとのイオンペアを形成することで溶解性が高まり、キラルなイオンペアとして系内には存在する。これとPd(0)から生じたCAPTアニオンを備えるアリールPd(II)種がアルケンへの転位挿入/β脱離/π-ベンジル種への転位を経て、ボリル化が進行する。ジアリール化反応も同様の機構で進行することを期待して研究を行っている。

主張の有効性の検証

①溶媒の最適化

ベンジルアクリレート、フェニルジアゾニウム塩、4-ヒドロキシフェニルボロン酸を基質として条件を検討した。ヘキサン溶媒のときは反応が全く進行せず、ジアゾニウム塩の溶解するTHFを溶媒するときは、エナンチオ選択性が低下した。このことから、CAPTが期待通り働いていることが示唆される。

②CAPT構造の最適化

CAPT構造とerの関連について調べている。3,3’位芳香環上の置換様式は2-置換もしくは2,6-置換の場合、またそれが嵩高いほどエナンチオ選択性が向上する。CAPTリン酸アニオンのモデル構造（下図）について著者らの得意とする多変量パラメータ解析を行うと、以下の3つのパラメーターがエナンチオ選択性に関与していることが明らかになった。

1. C3のアリール基との二面角（α）
2. P=Oの伸張振動数（ν_POsy）
3. C3アリール基のメタ位置換基(B1_meta)

③基質構造の最適化

　最適なCAPT（冒頭図の構造）を用いた系で、アクリレートのベンジル基置換様式を変え、エナンチオ選択性との関係を評価した。その結果、電子求引置換基、特に3,5-置換パタンが良い結果を与えることが分かった。また②と同じく多変量パラメータ解析を行った結果、2,6位水素原子の電子不足さが選択性と良い相関を示すことが示された。

　ベンジル基は反応点から十分に離れているため、CAPT上の9-アントラセニル基と基質のベンジル基の間に存在する非共有結合性相互作用が、エナンチオ選択性の向上に寄与していると考察している。

④基質一般性

　3,5-ジクロロベンジルアクリレートに対する様々なジアリール化を検討した(下図)。電子豊富・不足な芳香環ともに反応が進行するものの、電子不足なアリール化は若干エナンチオ選択性が下がる。また、ボロン酸側の一般性はフェノールなどの電子豊富な芳香環を持つものに限られる。これはHeck反応で止まる経路が競合するためである。そのため、パラジウムとボロン酸間のトランスメタル化が速い基質の使用が要請される。ボロン酸がリン酸と直接相互作用することで、トランスメタル化が起こりづらくなっていることも一因である。

冒頭論文より引用

議論すべき点

• 基質がベンジルエステルに限られてしまっている印象がある。以前の報告[3]では、エステル・ニトリル・単純アルケンなどにもアリールホウ素化が達成されていた。ジアリール化とアリールホウ素化ではハードルが違いそうだが、これもトランスメタル化能の違いと解釈できるか。

次に読むべき論文は？

• キラルイオンペアを用いた触媒系の総説[2]
• 大井らによる不斉イオンペア配位子を用いるパラジウム触媒[4]

参考文献

1. (a) Liao, L.; Jana, R.; Urkalan, K. B.; Sigman, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 5784. DOI: 10.1021/ja201358b (b) Saini, V.; Sigman, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 11372. DOI: 10.1021/ja304344h (c) Saini, V.; Liao, L.; Wang, Q.; Jana, R.; Sigman, M. S. Org. Lett. 2013, 15, 5008. DOI: 10.1021/ol4023358
2. キラルイオンペア触媒の総説: (a) Phipps, R. J.; Hamilton, G. L.; Toste, F. D. Nat. Chem. 2012, 4, 603. doi:10.1038/nchem.1405 (b) Brak, K.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 534. DOI: 10.1002/anie.201205449
3. Nelson, H. M.; Williams, B. D.; Miró, J.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3213. DOI: 10.1021/jacs.5b00344
4. (a) Ohmatsu, K.; Ito, M.; Kunieda, T.; Ooi, T. Nat. Chem. 2012, 4, 473. doi:10.1038/nchem.1311 b) Ohmatsu, K.; Ito, M.; Kunieda, T.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 590. DOI: 10.1021/ja312125a