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化学者のつぶやき

非天然アミノ酸触媒による立体選択的環形成反応

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非天然アミノ酸誘導体により触媒される三分子間での新たなジアステレオ、エナンチオ選択的環化反応が開発された。環状天然物の合成において応用が期待される。

プロリンおよびその誘導体を用いた不斉C–C結合形成反応

空気や水への安定性、取り扱いの容易さ、低環境負荷などの利点をもつ有機触媒を用いた反応はここ十数年で急激な発展を見せている(1)。なかでもアミノ酸及びその誘導体は最小の酵素アナログとみなすことができ、酵素と同様化学反応の触媒として働く。プロリンを触媒に用いた分子内(図 1A)および分子間(図 1B)不斉アルドール反応はその代表例である(2)。一方、プロリン誘導体を触媒として、2006年にEndersらがアルデヒドのニトロアルケンへの共役付加を起点とし、共役カルボニル化合物とのジアステレオおよびエナンチオ選択的な三成分連結環化反応を報告した(3)(図 1C)。

今回Cossíoらは自らが開発したプロリン誘導体XL(4)を触媒に用いた、ケトン、ニトロアルケンおよびカルボン酸間での共役付加反応を起点とする新奇三成分環形成反応を見出したので紹介する(図 1D)。本手法を用いると3つのキラル中心を有する二環式化合物4を立体選択的に合成できる。

図1. プロリン触媒の不斉C–C結合形成反応と今回紹介する反応

 

New Three-Component Enantioselective Cyclization Reaction Catalyzed by Unnatural Amino Acid Derivative

Retamosa, M. de G.; Ruiz-Olalla, A.; Bello, T.; de Cózar, A.; Cossío, F. P. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, Early view.

DOI: 10.1002/anie.201708952

論文著者の紹介

研究者: Fernando P. Cossío

研究者の経歴:
1977–1982 B.S., University of Zaragoza, Spain.
1984–1986 Ph.D., University of the Basque Country (UPV/EHU) (Prof. C. Palomo)
1987–1988 Posdoc, CNRS, France (Dr. J.–P. Picard)
1988– Professor, University of the Basque Country (UPV/EHU) (including short stay, UCLA, K. N. Houk, 1994)
2002– Professor (Catedrático), University of the Basque Country (UPV/EHU)
研究内容:ペリ環状反応、C–C結合形成反応、メディシナルケミストリー、計算化学

論文の概要

本反応は過剰量のケトン1、カルボン酸2をニトロアルケン3に対しXLを20 mol%加え無溶媒条件下、45 ℃で反応させることで環化付加体4を生成する(図 2A)。

1として、テトラヒドロ(チオ)ピラノン(X = O or S)を用いても本反応は進行する。脂肪族および芳香族カルボン酸の両方で反応が進行するが、前者の場合は収率が低下する。ニトロアルケンとしては電子不足、電子豊富なニトロスチレン誘導体のどちらも反応に適用可能である。また、プロリンやTMSプロリノール類を触媒とした際、4は生成せず、マイケル付加体のみが得られる。

重酸素ラベル化やDFT計算等の機構解析より、以下のような反応機構が提唱されている(図 2B)。

  1. XL1によるINT1形成
  2. INT13に対する共役付加
  3.  2INT2への付加
  4. INT3の脱水
  5. INT4での分子内転位
  6. INT5の環化
  7. 触媒再生および目的物4の生成

という機構である。高いエナンチオ選択性が現れる理由として、著者らはINT13が反応する際の面選択性において、XL上のニトロ基とINT2の二トロン酸部位との相互作用が重要であると述べている(図 2C TS1)。

なぜXLを触媒とした際のみINT2に対するカルボン酸2の付加が進行するかに興味がもたれるが、遷移状態の最適構造(図 2C TS2)は示されているものの、文中での言及はされていない。このステップにおけるXLの詳細な効果の解明は、本手法のさらなる発展に寄与すると考えられる。

図2. 基質適用範囲(A)推定反応機構(B)遷移状態TS1 & TS2(C)

参考文献

  1. MacMillan, D. W. C. Nature 2008, 455, 304. DOI: 1038/nature07367.
  2. (a) Eder, U.; Sauer, G.; Wiechert, R. Angew. Chem., Int. Ed. 197110, 496. DOI: 10.1002/anie.197104961. (b) List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F., III J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395. DOI: 10.1021/ja994280y..
  3. Enders, D.; Hüttl, M. R. M.; Grondal, C.; Raabe, G. Nature 2006, 441, 861. DOI: 1038/nature04820.
  4. Conde, E.; Bello, D.; de Cózar, A.; Sánchez, M.; Vázquez, M. A.; Cossío, F. P. Chem. Sci. 2012, 3, 1486. DOI: 10.1039/C2SC20199B.

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