以前の報告より大幅に短工程化されたパスパリンAの全合成、及びエミインドールPBの初の全合成が報告された。DFT計算を用いることで、実験を行わずに中間体の最適構造を決定した。

計算化学を利用した反応の実現可能性の評価及び天然物への応用

逆合成解析は、化合物の合成を計画する上で最も利用されている理論的アプローチである。しかし、合成を最も単純化できる有力な逆合成の結合切断には、先行文献が不十分な場合が多く、実際に実験を試行せずにその実現可能性を評価することは難しい。現代のコンピューター計算は、この逆合成解析における強力な手法を生み出した。すなわち、効率的な結合切断を識別するアルゴリズムの開発^[1]と、量子化学計算による挑戦的かつ前例のない合成計画の実現可能性の予測である。

一方、インドールジテルペノイドは、長く合成研究の標的となってきた天然物群である。パスパリンA (1)は、連続4級炭素に隣接したインドール縮環シクロペンタンを含む六環式骨格をもつ。これに関連する天然物は、哺乳類の乳がんに対する抗増殖・抗転移活性を有する。現在までに報告されている1の全合成では、C環に相当するシクロペンタノン部位に対するインドール合成反応を用いる戦略がとられており、多工程を余儀なくされていた(図1A)^[2,3]。一方、エミインドールPB (2)はいまだ全合成例はない。

今回、イエール大学のNewhouse准教授らは、生合成(図1C)を模倣した合成戦略に従い、インドールの求核性を利用してC環を構築することで1の短工程な全合成を達成した。さらに同一中間体からメチル転位を進行させることで2の初の全合成及び構造決定に成功した(図1B)。C環の環化前駆体の最適構造を、密度汎関数(DFT)計算を用いて決定することで、時間とコストのかかる実験による最適化の工程を削減することに成功した。

図1. (A) Paspaline Aの全合成の報告例 (B) 今回の合成戦略 (C) 生合成

“Total Synthesis of Paspaline A and Emindole PB Enabled by Computational Augmentation of a Transform-Guided Retrosynthetic Strategy”

Kim, D. E.; Zweig, J. E.; Newhouse, T. R. J. Am. Chem. Soc.2019, ASAP. DOI: 10.1021/jacs.8b13127

論文著者の紹介

研究者：Timothy R. Newhouse

研究者の経歴：
2001-2005 B.A., Colby College, ME, USA (Prof. Dasan M. Thamattoor)
2006-2010 Ph.D, The Scripps Research Institute, CA, USA (Prof. Phil S. Baran and Prof. Donna G. Blackmond)
2010-2013 Posdoc,Harvard University, MA, USA (Prof. E. J. Corey)
2013-2018 Assistant Prof. at Yale University, CT, USA
2018- Associate Prof. at Yale University

研究内容：計算化学を用いた天然物合成、遷移金属触媒を用いた反応開発及び天然物合成

論文の概要

　Newhouse准教授らは、1の合成において、インドールを先にジテルペン骨格に連結させ、インドールのもつ求核性を利用するC環構築を計画した。そこで、遠隔位に位置するF環前駆体の構造が異なる3つの化合物の三級カルボカチオン中間体Z(a)–Z(c)に対してDFT計算を行うことで反応性を比較し、より環化が進行しやすい基質を見積もった(図2A)。具体的には、三級カルボカチオン中間体からは環化とメチル転位が進行しうるが、これらが進行する際のエネルギー障壁をそれぞれ計算した。その結果、F環に二環式ケタール構造を有するZ(c)を用いた場合、環化とメチル転位のエネルギー障壁の差が最大(–4.5 kcal/mol)であることがわかり、この構造を経由して1を合成することとした。

　Wieland-Miescher ケトン誘導体より5工程で合成可能な環化前駆体であるアルコール3に対し、AlCl₃を作用させることで、C環が形成した環化体4とメチル基が転位したケタール5を得た(4:5= 1:3)(図2B)。4は還元条件で、パスパリンA (1)へと誘導できる(計9工程)。一方、5からは4工程でオレフィンの異性化とF環の形成を行い、最後に窒素原子をtert–プレニル化することで、エミインドールPB (2)を得た(計14工程)。

図2. (A)DFT計算による評価 (B)Paspaline A及びEmindole PBの合成

以上、以前までの3分の1の工程数でのパスパリンA及びエミインドールPBの全合成が達成された。DFT計算による基質の最適化をすることで、実験におけるトライ&エラーを回避している。この計算アプローチの能力や限界は未知ではあるものの、今後のさらなる研究の進展により本手法の確からしさが明らかになっていくことに期待したい。

参考文献

1. Corey, E. J.; Wipke, W. T. Science 1969, 166, 178–192.DOI: 1126/science.166.3902.178
2. (a) Smith, A. B.; Mewshaw, R. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1769–1771. DOI: 10.1021/ja00292a058 (b) Smith, A. B.; Leenay, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5761–5768. DOI: 10.1021/ja00197a039
3. Sharpe, R. J.; Johnson, J. S. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4968–4971. DOI: 10.1021/jacs.5b02631