[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

計算化学を用いたスマートな天然物合成

以前の報告より大幅に短工程化されたパスパリンAの全合成、及びエミインドールPBの初の全合成が報告された。DFT計算を用いることで、実験を行わずに中間体の最適構造を決定した。

計算化学を利用した反応の実現可能性の評価及び天然物への応用

逆合成解析は、化合物の合成を計画する上で最も利用されている理論的アプローチである。しかし、合成を最も単純化できる有力な逆合成の結合切断には、先行文献が不十分な場合が多く、実際に実験を試行せずにその実現可能性を評価することは難しい。現代のコンピューター計算は、この逆合成解析における強力な手法を生み出した。すなわち、効率的な結合切断を識別するアルゴリズムの開発[1]と、量子化学計算による挑戦的かつ前例のない合成計画の実現可能性の予測である。

一方、インドールジテルペノイドは、長く合成研究の標的となってきた天然物群である。パスパリンA (1)は、連続4級炭素に隣接したインドール縮環シクロペンタンを含む六環式骨格をもつ。これに関連する天然物は、哺乳類の乳がんに対する抗増殖・抗転移活性を有する。現在までに報告されている1の全合成では、C環に相当するシクロペンタノン部位に対するインドール合成反応を用いる戦略がとられており、多工程を余儀なくされていた(1A)[2,3]。一方、エミインドールPB (2)はいまだ全合成例はない。

今回、イエール大学のNewhouse准教授らは、生合成(1C)を模倣した合成戦略に従い、インドールの求核性を利用してC環を構築することで1の短工程な全合成を達成した。さらに同一中間体からメチル転位を進行させることで2の初の全合成及び構造決定に成功した(1B)C環の環化前駆体の最適構造を、密度汎関数(DFT)計算を用いて決定することで、時間とコストのかかる実験による最適化の工程を削減することに成功した。

図1. (A) Paspaline Aの全合成の報告例 (B) 今回の合成戦略 (C) 生合成

 

Total Synthesis of Paspaline A and Emindole PB Enabled by Computational Augmentation of a Transform-Guided Retrosynthetic Strategy

Kim, D. E.; Zweig, J. E.; Newhouse, T. R. J. Am. Chem. Soc.2019, ASAP. DOI: 10.1021/jacs.8b13127

論文著者の紹介

研究者:Timothy R. Newhouse

研究者の経歴:
2001-2005 B.A., Colby College, ME, USA (Prof. Dasan M. Thamattoor)
2006-2010 Ph.D, The Scripps Research Institute, CA, USA (Prof. Phil S. Baran and Prof. Donna G. Blackmond)
2010-2013 Posdoc,Harvard University, MA, USA (Prof. E. J. Corey)
2013-2018 Assistant Prof. at Yale University, CT, USA
2018- Associate Prof. at Yale University

研究内容:計算化学を用いた天然物合成、遷移金属触媒を用いた反応開発及び天然物合成

論文の概要

 Newhouse准教授らは、1の合成において、インドールを先にジテルペン骨格に連結させ、インドールのもつ求核性を利用するC環構築を計画した。そこで、遠隔位に位置するF環前駆体の構造が異なる3つの化合物の三級カルボカチオン中間体Z(a)Z(c)に対してDFT計算を行うことで反応性を比較し、より環化が進行しやすい基質を見積もった(2A)。具体的には、三級カルボカチオン中間体からは環化とメチル転位が進行しうるが、これらが進行する際のエネルギー障壁をそれぞれ計算した。その結果、F環に二環式ケタール構造を有するZ(c)を用いた場合、環化とメチル転位のエネルギー障壁の差が最大(–4.5 kcal/mol)であることがわかり、この構造を経由して1を合成することとした。

 Wieland-Miescher ケトン誘導体より5工程で合成可能な環化前駆体であるアルコール3に対し、AlCl3を作用させることで、C環が形成した環化体4とメチル基が転位したケタール5を得た(4:5= 1:3)(2B)4は還元条件で、パスパリンA (1)へと誘導できる(9工程)。一方、5からは4工程でオレフィンの異性化とF環の形成を行い、最後に窒素原子をtertプレニル化することで、エミインドールPB (2)を得た(14工程)

図2. (A)DFT計算による評価 (B)Paspaline A及びEmindole PBの合成

以上、以前までの3分の1の工程数でのパスパリンA及びエミインドールPBの全合成が達成された。DFT計算による基質の最適化をすることで、実験におけるトライ&エラーを回避している。この計算アプローチの能力や限界は未知ではあるものの、今後のさらなる研究の進展により本手法の確からしさが明らかになっていくことに期待したい。

参考文献

  1. Corey, E. J.; Wipke, W. T. Science 1969, 166, 178–192.DOI: 1126/science.166.3902.178
  2. (a) Smith, A. B.; Mewshaw, R. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1769–1771. DOI: 10.1021/ja00292a058 (b) Smith, A. B.; Leenay, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5761–5768. DOI: 10.1021/ja00197a039
  3. Sharpe, R. J.; Johnson, J. S. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4968–4971. DOI: 10.1021/jacs.5b02631
The following two tabs change content below.
山口 研究室
早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 2010年ノーベル化学賞ーお祭り編
  2. 卒論・修論にむけて〜わかりやすく伝わる文章を書こう!〜
  3. カーボンナノベルト合成初成功の舞台裏 (1)
  4. 最も引用された論文
  5. PACIFICHEM2010に参加してきました!①
  6. 抗生物質の話
  7. U≡N結合、合成さる
  8. 酸化反応条件で抗酸化物質を効率的につくる

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ニール・K・ガーグ Neil K. Garg
  2. 資金洗浄のススメ~化学的な意味で~
  3. イソプロポキシボロン酸ピナコール:Isopropoxyboronic Acid Pinacol Ester
  4. 異分野交流のすゝめ
  5. 大阪大学インタラクティブ合宿セミナーに参加しました
  6. 2012年の被引用特許件数トップ3は富士フイルム、三菱化学、積水化学
  7. 科博特別展「日本を変えた千の技術博」にいってきました
  8. 永田試薬 Nagata Reagent
  9. 教養としての化学入門: 未来の課題を解決するために
  10. シアヌル酸クロリド:2,4,6-Trichloro-1,3,5-triazine

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

化合物の秤量

数mgを量り取るといったことは多くの化学系の研究者の皆様が日常的にされていることかと思います。しかし…

小スケールの反応で気をつけるべきこと

前回はスケールアップについて書いたので、今回は小スケールの反応での注意すべきことについてつらつらと書…

尿から薬?! ~意外な由来の医薬品~ その1

Tshozoです。今まで尿に焦点をあてた記事を数回書いてきたのですが、それを調べるうちに「1…

OPRD誌を日本プロセス化学会がジャック?

OPRD(Organic Process Research & Development)はJ…

ワークアップの悪夢

みなさま、4月も半分すぎ、新入生がラボに入ってきていると思います。そんな頃によく目にするのが、エマル…

単一分子の電界発光の機構を解明

第194回のスポットライトリサーチは、理化学研究所Kim表面界面科学研究室で研究員を務められていた、…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP