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化学者のつぶやき

チオカルバマートを用いたCOSのケミカルバイオロジー

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チオカルバマート型硫化水素ドナー分子を用いた硫化カルボニル(COS)の生理学的機能の研究が行われた。COSが量依存的な細胞毒性を示すことが明らかとなった。

硫化水素と硫化カルボニル(COS)

硫化水素(H2S)はガス状シグナル伝達物質の一つであり、体内にてイオンチャネルの制御や心血管の保護などの重要な機能を担う(1)。そのため、硫化水素のもつ生理機能の解明や疾患治療への利用を目的とした研究が盛んに行われている。この研究ツールとして、気体で取り扱いが困難な硫化水素に代わり、局所投与や投与濃度のコントロールが容易な「H2Sドナー小分子」が用いられてきた。その一つに、チオカルバマート型ドナー分子がある(1)。この分子は保護部位、リンカー部位およびCOS担持部位からなり、自己分解により生じる硫化カルボニル(COS)を経由して、細胞系中でH2Sを発生させるCOSH2Sへの変換は細胞中に含まれる脱酸脱水酵素(CA)の役割である。今回の著者であるオレゴン大学のPluth准教授らは、エステラーゼによる加水分解を起点とした、自己分解及びCOS生成を経由するH2Sドナー分子(チオカルバマート型ドナー分子)を開発している(1A)(2)。この研究にて、COSがミトコンドリアの呼吸を阻害することで、細胞毒性を示すことが示唆された。COSは細胞系中では速やかに分解されるためその性質を調べるのは困難であったが、当該研究はこのH2Sドナー分子がCOSの生理学的機能を調べる上で新たな研究ツールとなりうる可能性を提示した。

 今回著者らはCOSが細胞毒性を有することを踏まえ、チオカルバマート型ドナー分子のCOS生成速度の違いが細胞毒性に与える影響を調査した(1B)。エステル部位の嵩高さ及び芳香環の電子状態をパラメータに設定し、COSの生成速度を変化させた種々の誘導体を合成した。エステルの加水分解及び自己分解が速く進行する分子は、COSの生成速度がCAによる分解速度を上回り、COSが細胞内に蓄積する。そのため、COS生成が遅い誘導体よりも強い細胞毒性を示すことが予想される。

図1. (A)エステラーゼを起点としたCOS/H2Sドナー (B)今回の内容

 

Esterase-Triggered Self-Immolative Thiocarbamates Insight into COS Cytotoxicity

Levinn, C. M.; Steiger, A. K.; Pluth, M. D. ACS Chem. Biol.2019, 14, 170.

DOI: 10.1021/acschembio.8b00981

論文著者の紹介

研究者:Mike Pluth

研究者の経歴:
-2004 B.S., University of Oregon, USA
2005-2008 Ph.D., University of California Berkeley, USA (Prof. Robert G. Bergman and Kenneth N. Raymond)
2008-2011 Posdoc, Massachusetts Institute of Technology, USA (Prof. Stephen J. Lippard)
2011-2016 Assistant Prof. at University of Oregon, USA
2016-  Associate Prof. at University of Oregon, USA
2018-  Assistant Vice President for Research. at University of Oregon, USA
研究内容:COSH2Sのケミカルバイオロジー

論文の概要

著者らはまずチオカルバマート型ドナー分子エステル部位の嵩高さが異なる誘導体を合成後、エステル部位がH2S発生速度にどのような影響を与えるかを調べた(2A(i))。エステラーゼ及びカタラーゼ存在下にてチオカルバマート分子を作用させ、H2Sプローブを用いてH2S発生量を測定した(2A(ii))。その結果、ナフチル基等の嵩高い置換基を導入した誘導体は、シクロプロピル基等の小さな置換基を導入した場合よりもH2Sの発生速度が低下した。この原因として嵩高い置換基がエステラーゼによる加水分解の反応速度の低下を引き起こし、COSひいてはH2S発生速度が減少したことが考えられる。この結果より、小さな置換基をもつ誘導体はCOS生成速度が速く、細胞中にてCOSの蓄積が増加するため、より強い毒性を示すと予想された。そこで、これらの誘導体を細胞へ投与し細胞毒性を測定したところ、実際にメチル基等の小さな置換基をもつ誘導体は嵩高い置換基をもつものよりも強い毒性を示した(2A(iii))。これよりCOSは量依存的な細胞毒性を示すと判明した。

 続いてアニリンの芳香環部位の電子状態が異なる種々の誘導体を合成し、まず上述の2種の酵素存在下でH2Sの生成速度を比較した(2B(i))。強い電子供与性のフェニル基や求引性のニトロ基を導入した場合、H2Sの生成速度が低下した(2B(ii))。これより電子供与能ないし求引能が大きい置換基を導入した場合、COSの生成速度が低下すると予測された。続いてこれらの誘導体の細胞毒性を測定したところ、電子供与能ないし求引能が強い置換基を導入した場合は毒性が低下する傾向が見られた(2B(iii))。著者らはH2S/COSの生成速度と置換基効果の関係を次のように考察している。強い電子供与性置換基を導入した場合、アニリン部位の脱離能が低くなり、自己分解速度が低下する(C)。また、強い電子求引性置換基を導入した場合、酸性度が上昇したアミドのN–Hの脱プロトンに続くイソチオシアネート生成後、遅い加水分解を受けてCOSを生成する経路が優先する(C)(3)

図2. (A)エステル部位の嵩高さの影響 (B)芳香環の電子状態の影響 (C)置換基効果とCOS生成速度の関係

 

以上、COSの蓄積が細胞毒性を示すことが示された。本研究をきっかけとしてCOSの生理学的機能についてさらなる研究が行われるのが待たれる。

参考文献

  1. Powell, C. R.; Dillon, K. M.; Matson, J. B. Pharmacol. 2018, 149, 110. DOI: 10.1016/j.bcp.2017.11.014.
  2. Steiger, A. K.; Marcatti, M.; Szabo, C.; Szczesny, B.; Pluth, M. D. ACS Chem. Biol.2017, 12, 2117. DOI: 1021/acschembio.7b00279.
  3. Zhao, Y.; Henthorn, H. A.; Pluth, M. D. J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 16365. DOI: 10.1021/jacs.7b09527.

山口 研究室

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