[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

ボロン酸エステルをモノ・ジフルオロメチル基に変える

[スポンサーリンク]

ボロン酸エステルを原料としたモノ、ジフルオロメチル化反応が開発された。立体特異的に進行する本反応では、キラルなボロン酸エステルを用いることでキラルなフルオロメチル化合物が得られる。

直接的モノ、ジフルオロメチル化反応

フルオロメチル基(CFx基)は代謝安定性、結合親和性などに優れており、農薬や医薬品に多く組み込まれている[1]。その中でも最も人気が高いものはトリフルオロメチル基(CF3基)である。CF3基の直接導入法は多岐に渡り、信頼性の高い反応化剤が開発・市販化されている(図1A)[2]。一方でCF3基に比べ、モノフルオロメチル基(CH2F基)およびジフルオロメチル基(CF2H基)の直接導入法の開発は発展途上であり、効果的な反応剤も少ない[3]。sp2炭素への同官能基の導入はクロスカップリング反応が主である。
例えば、HartwigらはTMSジフルオロメタンをCF2H化剤としたヨウ化銅による、芳香族ヨウ化物のジフルオロメチル化反応を報告している(図1B)[4]。sp3炭素に対しては、アルケンに対するラジカル反応がほとんどであり、不斉反応への展開は困難である。数少ない不斉反応の例の1つとして、2017年、Liuらはアルケンの不斉ラジカルアミノジフルオロメチル化反応を報告した(図1C)[5]。ジフルオロメチルスルホニルクロリドをCF2H化剤とし、Cu触媒存在下キラルリン酸L1を添加することでエナンチオ選択的にジフルオロメチル化体が得られる。
今回ブリストル大学のAggarwal教授らはボロン酸エステルを出発物質とした、新たなCH2F基およびCF2H基の導入法を開発した(図1D)。すなわち、ボロン酸エステルに対して、安価に購入可能なフルオロヨードメタンより調製したフルオロカルベノイドを作用させ、フルオロボロン酸エステルを合成する(マッテソン型増炭反応)。続いてボロン酸エステル部位をプロトン化/フッ素化することでモノおよびジフルオロメチル化された化合物が得られる(図1D)。反応は立体特異的に進行するため、キラルボロン酸エステルを用いることで、キラルフルオロメチル化合物が得られる。

図1 (A)CF3化剤 (B) カップリングによるジフルオロメチル化 (C) エナンチオ選択的アミノジフルオロメチル化 (D) 今回の反応

 

“Divergent, Stereospecific Mono- and Difluoromethylation of Boronic Esters”

Fasano, V.; Winter, N.; Noble, A.; Aggarwal, V. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 8502-8506.

DOI: 10.1002/anie.202002246

論文著者の紹介

研究者:Varinder K. Aggarwal

研究者の経歴:

1980-1983 BSc, University of Cambridge, UK
1983-1986 Ph.D, University of Cambridge, UK (Prof. Stuart Warren)
1986-1988 Postdoc, Columbia University, USA (Prof. Gilbert Stork)
1988-1991 Lecturer in Chemistry, University of Bath, UK
1991-1995 Lecturer in Chemistry, University of Sheffield, UK
1995-1997 Reader in Chemistry, University of Sheffield, UK
1997-2000 Professor in Chemistry, University of Sheffield, UK
2000- Professor in Synthetic Chemistry, University of Bristol, UK
2019- Alfred Capper Pass Professor of Chemistry, University of Bristol, UK

研究内容:リチオ化に続くホウ素化、遷移金属クロスカップリング反応、ボロネートを求核剤とした反応の開発、Prostanoidsの全合成

論文の概要

具体的には、種々のボロン酸エステルと、フルオロヨードメタンとLDAによって調製したフルオロカルベノイドを反応させ一炭素増炭した中間体3とする。その後、触媒量のTFA存在下4-t-Buカテコールによる3のプロト脱ホウ素化が進行し、モノフルオロメチル化体4を与える(図2A)。また3は、TFA存在下、硝酸銀、セレクトフルオロを用いたフルオロ脱ホウ素化によりジフルオロメチル化体5を与える。本手法の鍵は遷移状態2における脱離基の選択である。この脱離基には1)2から3への1.2-転移を促進する、2)フルオロカルベノイドを安定化させない、3)フルオロカルベノイドからLiFの脱離によって生じるカルベンを安定化させないなどの条件を満たしている必要がある。
そこでAggarwal教授らはモデル基質として、フッ素の置換数を変えたブロモメタンカルボアニオンとMeBpinを用いたDFT計算を行った(図2B)。その結果、フッ素が1置換若しくは置換していないものではボロネートIが生成した後、ボロネートIの解離によるカルボアニオンIIIの生成よりエネルギーの小さいメチル基の1,2-転移が進行することがわかった。また、カルベン生成に対する各脱離基のDFT計算の結果、ヨウ素を脱離基として用いた際、最もカルベン生成のギブズエネルギーが高かったことから、著者らはヨウ素が最も適した脱離基であると結論づけた(詳細は論文Scheme 2C参照)。
本手法は種々の置換基をもつ芳香族化合物(4a–4c, 5a–5c)に加え、環状アミン(4d and 5d)や2級ボロン酸(4e and 5e)で適用でき、対応するモノおよびジフルオロメチル化体を与えた(図2C)。さらに反応は立体特異的に進行するため、キラルな2級ボロン酸エステルからは、高い鏡像体比を保持した4e5eを与えた。

図2 (A) 今回の反応 (B) DFT計算(一部論文より引用) (C) 基質適用範囲

以上、ボロン酸エステルのモノフルオロメチルおよびジフルオロメチル化反応が開発された。これらのフルオロメチル化反応が今後の創薬化学の発展につながることが期待される。

参考文献

  1. (a) Müller, K.; Faeh, C.; Diederich, F. Fluorine in Pharmaceuticals: Looking Beyond Intuition, Science 2007, 317, 1881–1886. DOI: 1126/science.1131943. (b) Purser, S.; Moore, P. R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Fluorine in Medicinal Chemistry. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320–330. DOI: 10.1039/B610213C
  2. Ma, J. -A.; Cahard, D. Strategies for Nucleophilic, Electrophilic, and Radical Trifluoromethylations. J. Fluorine Chem. 2007, 128, 975–996. DOI: 10.1016/j.jfluchem.2007.04.026
  3. (a) Rong, J.;Ni, C.; Hu, J. Metal-Catalyzed Direct Difluoromethylation Reactions. Asian J. Org. Chem. 2017, 6, 139–152. DOI: 1002/ajoc.201600509. (b) Hu, J.; Zhang, W.; Wang, F. Selective Difluoromethylation and Monofluoromethylation Reactions. Chem. Commun. 2009, 7465–7478. DOI: 10.1039/B916463D
  4. Fier, P. S.; Hartwig, J. F. Copper-Mediated Difluoromethylation of Aryl and Vinyl Iodides. J. Am. Chem. Soc. 2012, 12, 5524–5527. DOI: 10.1021/ja301013h
  5. Lin, J. -S.; Wang, F. -L.; Dong, X. -Y.; He, W. -W.; Yuan, Y.; Chen, S.; Liu, X. -Y. Catalytic Asymmetric Radical Aminoperfluoroalkylation and Aminodifluoromethylation of Alkenes to Versatile Enantioenriched-Fluoroalkyl Amines. Nat. Commun. 2017, 8, 14841–14851. DOI: 10.1038/ncomms14841
山口 研究室

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 多孔性材料の動的核偏極化【生体分子の高感度MRI観測への一歩】
  2. 信頼度の高い合成反応を学ぶ:Science of Synthes…
  3. 有機合成化学協会誌2020年3月号:電子欠損性ホウ素化合物・不斉…
  4. インドの化学ってどうよ
  5. ブラウザからの構造式検索で研究を加速しよう
  6. 単結合を極める
  7. リチウムイオン電池の課題のはなし-1
  8. 貴金属に取って代わる半導体触媒

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ネニチェスク インドール合成 Nenitzescu Indole Synthesis
  2. 架橋シラ-N-ヘテロ環合成の新手法
  3. 光触媒で新型肺炎を防止  ノリタケが実証
  4. F. S. Kipping賞―受賞者一覧
  5. 【日産化学】新卒採用情報(2021卒)
  6. (+)-ミンフィエンシンの短工程不斉全合成
  7. 福住 俊一 Shunichi Fukuzumi
  8. カルシウムイオン濃度をモニターできるゲル状センサー
  9. 化学系人材の、より良い将来選択のために
  10. 今年も出ます!サイエンスアゴラ2014

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

注目情報

注目情報

最新記事

第102回―「有機薄膜エレクトロニクスと太陽電池の研究」Lynn Loo教授

第102回の海外化学者インタビューは、Lynn Loo教授です。プリンストン大学 化学工学科に所属し…

化学系必見!お土産・グッズ・アイテム特集

bergです。今回は化学系や材料系の学生さんや研究者の方々がつい手に取りたくなりそうなグッズなどを筆…

危険物取扱者:記事まとめ

世の中には様々な化学系の資格があり、化学系企業で働いていると資格を取る必要に迫られる機会があります。…

化学者のためのエレクトロニクス入門③ ~半導体業界で活躍する化学メーカー編~

bergです。化学者のためのエレクトロニクス入門のシリーズも3回目を迎えました。前回は電子回路を大き…

第101回―「高分子ナノ構造の精密合成」Rachel O’Reilly教授

第101回の海外化学者インタビューは、レイチェル・オライリー教授です。ケンブリッジ大学化学科に所属(…

大学院生になっても宿題に追われるってどないなんだが?【アメリカでPh.D.を取る–コースワークの巻–】

アメリカでの PhD 課程の1年目には、多くの大学院の場合, 研究だけでなく、講義の受講やTAの義務…

島津製作所 創業記念資料館

島津製作所の創業から現在に至るまでの歴史を示す資料館で、数々の発明品が展示されている。第10回化学遺…

研究テーマ変更奮闘記 – PhD留学(後編)

前回の記事では、私がPhD留学を始めた際のテーマ決めの流れや、その後テーマ変更を考え始めてからの教授…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP