2023年春、今年も花粉症の季節がやってきました。すでに抗ヒスタミン薬が手放せないという方も多いのではないでしょうか。
花粉症の薬は数多く出ていますが、その中でも比較的有名なのが紫色のパッケージの”アレグラ®だと思います。アレグラはフェキソフェナジン (図1) を有効成分とする第２世代抗ヒスタミン薬で、医療用の先発品・ジェネリックの他、OTC医薬品 (薬局で購入できる一般用医薬品) としても売られています。近年は鼻詰まりの改善薬であるプソイドエフェドリンとフェキソフェナジンの合剤であるディレグラ® (医療用医薬品) やアレグラFXプレミアム® (OTC医薬品) も販売されています。効き目に関しては個人差があるのでなんとも言えませんが、一番の特徴は眠くなりにくいことです。アレグラの添付文書には車の運転に関する制限の記載もありません。他の重篤な副作用もほとんど報告されておらず、安全に使える花粉症の薬の代名詞となっています。
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図1. フェキソフェナジンの構造式 |
フェキソフェナジンのプロドラッグ
フェキソフェナジンが医療用医薬品として本邦で承認されたのは2000年のことで、それまではいわゆるプロドラッグであるテルフェナジン (トリルダン®)というお薬が臨床で用いられていました。逆に言えばフェキソフェナジンはテルフェナジンの活性代謝物で、薬物代謝酵素シトクロムP450 (CYP) の作用によってテルフェナジンの一箇所のメチル基がカルボキシ基に変換されることで抗ヒスタミン作用を示します (図2)。
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図2. テルフェナジンからフェキソフェナジンへの代謝 |
CYP を利用したプロドラッグ化は、肝臓での初回通過効果 (薬物が血中に吸収されたのち、初めに肝臓を通過する際に代謝されて薬効を失うか減弱してしまう現象) を避けるための常套手段ですが、テルフェナジンに関しては逆にこのプロドラッグ化が仇となってしまい、重篤な副作用の発現に繋がったことが知られています。
テルフェナジンの心毒性
テルフェナジンも眠くなりにくい抗ヒスタミン薬として画期的なお薬であったのですが、心臓に対する重篤な副作用を示すことが、承認後に臨床で明らかとなってきました。1997年、当時の厚生省はテルフェナジンを主成分とするトリルダン®錠について次のような緊急安全性情報を発出しました。
発売５年間でトリルダン錠使用による重篤なＱＴ延長、心室性不整脈の副作用が７例認められましたので、１９９５年１月「警告」欄を設けるとともに使用上の注意を改訂致しました。しかしながら、その後２年間で同様な死亡に至るおそれのある副作用としてＱＴ延長、心室性不整脈が１０例認められています。これらの副作用はいずれも禁忌、及び慎重投与に該当するハイリスク患者で発現しております。したがって、本剤の使用にあたっては、下記の点に十分ご注意下さい。
QT延長とは心電図での所見に関する用語で、致死性の不整脈に繋がる異常のことを指します。テルフェナジンによるQT延長の原因としては、hERG (ハーグ) と呼ばれるカリウムイオンチャネルの阻害が主となっています。この hERG 阻害活性を有する化合物は致死的副作用発現のリスクが非常に高いため、現在の創薬現場では開発初期段階で hERG に対する阻害活性を予め予測・実測することが常となっています。しかしテルフェナジンなどが開発・使用されていた1990年代はまだまだその辺りの知見が乏しく、テルフェナジン以外にも複数の薬剤が心毒性の副作用により相次いで市場撤退しています。
テルフェナジンの活性代謝物であるフェキソフェナジンには何ら心毒性の副作用は無く、問題はプロドラッグであり未変化体であるテルフェナジン自体にありました。薬物代謝酵素 CYP はさまざまな医薬品によって阻害されることが知られています。特にテルフェナジンの代謝に関わる CYP3A4 というアイソザイムは、抗生物質のクラリスロマイシンや抗菌薬のイトラコナゾールによって強く阻害されます。そのため、これらの薬とテルフェナジンを併用すると無毒なフェキソフェナジンへの代謝が阻害され、未変化体のテルフェナジンが蓄積し、心毒性のリスクが増大するという問題が出てきます。テルフェナジンの緊急安全性情報に載せられた症例報告では、以下のような例があります。
クラリスロマイシンを投与約２ヶ月目に、テルフェナジンを８日間併用したところ、めまい感が発現した。ECG (心電図) 所見は QT 延長、心室頻拍、Torsades de pointes* を示した。内服薬全て中止し、ECG モニター下で、リドカイン及び硫酸アトロピンを静注した。(後略)
https://www.mhlw.go.jp/www1/houdou/0902/h0213-2.html より引用
*致死性不整脈の一型
アメリカではテルフェナジンが1998年に市場撤退、本邦でも遅れること2001年に市場撤退し、後継品のアレグラが花粉症のお薬の代名詞となりました。
フェキソフェナジンの安全性
フェキソフェナジンとテルフェナジンの化学構造から見た違いはたったの一箇所、メチル基かカルボキシ基かの違いだけです。では、なぜ副作用発現に関してこんなにも違いが出るのでしょう？ 実のところ詳細はよく分かっていませんが、フェキソフェナジンが水溶性かつ酸性官能基のカルボキシ基を有しているということにヒントがあるかもしれません。心毒性発現の原因となる hERG チャネルは、脂溶性薬物や塩基性薬物によって阻害されやすいことが経験的に知られています (hERG阻害薬物の詳細については、こちらのブログが参考になります)。テルフェナジンはそのままでは脂溶性が比較的高く、また塩基性の第三球アミンを持っているので、hERG阻害が起こってもおかしくない構造と言えます (ただし実際に阻害が起こるかどうかは、個々のアッセイにより試していく必要があります)。一方、フェキソフェナジンはカルボン酸誘導体であるため分子全体の脂溶性や塩基性がマスクされ、hERGに対する親和性が失われているために、心毒性の副作用を回避できている可能性があります。
さらにカルボン酸の脂溶性低減効果により、中枢神経系への移行も抑制された結果、眠気の副作用が出にくいという別の安全性も担保されるようになりました。
このように、たった一箇所の置換基の違いで重篤な副作用を無くせるというのは、創薬化学・メディシナルケミストリーの非常に興味深い一例であると感じます。
おわりに
フェキソフェナジンのカルボン酸構造に由来する問題点を強いて挙げるとすれば、オレンジジュースやリンゴジュース、グレープフルーツジュースなどによりその効能が減弱しやすいことです。カルボキシ基は生理的pHではアニオン型 (-COO–) として存在するため、脂溶性の膜透過ができず、フェキソフェナジンの体内吸収は有機アニオントランスポーター (OATP) という輸送体によって能動的に行われます。そのオレンジジュースなどにはその OATP を阻害する成分が含まれているため、同時に服用するとフェキソフェナジンの効果が減弱し、花粉症の諸症状が現れやすくなってしまう場合があります。そのため、フェキソフェナジンを服用中の方は朝ごはんなどにこれらのジュース類を避けていただいた方が良いでしょう。
もちろん、花粉症に適応のある医薬品は医療用・一般用とも数多く上市されています。どれが合うかは遺伝的要因を含むさまざまな個人差によるところもあるため試してみないと分からない点もありますが、是非以下のケムステ記事も参考にしていただき、快適な生活を送っていただけるよう願ってやみません。
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