バイエル薬品は４月18日、第Xa因子阻害剤 XARELTO® （イグザレルト, 一般名：rivaroxaban, 開発コード：BAY 59-7939)の日本発売を発表した。適応は「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」。また、バイエルの提携企業 Janssen は、５月２日に深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）および肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）の治療と静脈血栓塞栓症（VTE：venous thromboembolism）の再発抑制に使用する適応追加を、９日に急性冠症候群（ACS）患者のステント血栓症リスク低下のために抗血小板療法と併用する適応追加を、米国FDAへ販売承認を申請したと発表した。
Rivaroxaban は、血液凝固に関わる第Xa因子を直接的に阻害して抗凝固効果を発揮する Factor Xa Inhibitor であり、同機序の薬剤販売は国内3番目となる。血液凝固に関わる様々な病態の適応で開発されており、非弁膜症性心房細動患者における脳卒中発症抑制の適応では11年11月に米国、12月に欧州で承認取得し発売済。米国では関節手術後の静脈血栓塞栓予防と心房細動患者の脳卒中予防で承認、急性冠症候群の再発予防で承認審査中。
同剤は酵素阻害剤であり、標的タンパク酵素(FXa)と医薬分子の共結晶構造が Protein Data Bank に公開されている。 構造の特徴として、分子中央で90°に折れ曲がって配座固定されており、タンパク活性部位のポケットにぴたりとハマって酵素を阻害している。磨き込まれた美しい化合物デザインではないだろうか。
英調査会社Datamonitorによる主要７か国の循環器系・代謝系疾患治療薬売上予測 (2011.Feb) によると、rivaroxaban は2019年に売上12位にランクインすると予想されている。
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- “Discovery of the Novel Antithrombotic Agent 5-Chloro-N-({(5S)-2-Oxo-3- [4-(3-Oxomorpholin-4-Yl)Phenyl]-1,3-Oxazolidin-5-Yl}Methyl)Thiophene-2- Carboxamide (Bay 59-7939) An Oral, Direct Factor Xa Inhibitor” J. Med. Chem., 2005, 48, 5900–5908. DOI: 10.1021/jm050101d
Despite recent progress in antithrombotic therapy, there is still an unmet medical need for safe and orally available anticoagulants. The coagulation enzyme Factor Xa (FXa) is a particularly promising target, and recent efforts in this field have focused on the identification of small-molecule inhibitors with good oral bioavailability. We identified oxazolidinone derivatives as a new class of potent FXa inhibitors. Lead optimization led to the discovery of BAY 59-7939 (5), a highly potent and selective, direct FXa inhibitor with excellent in vivo antithrombotic activity. The X-ray crystal structure of 5 in complex with human FXa clarified the binding mode and the stringent requirements for high affinity. The interaction of the neutral ligand chlorothiophene in the S1 subsite allows for the combination of good oral bioavailability and high potency for nonbasic 5. Compound 5 is currently under clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases.
