今回は天然物合成の分野からなかなか複雑なものが報告されていたため紹介します。なにが複雑かというとその構造ではなくて、どれが天然物なの？ということです。

　Terpestacin(1)²⁾は1993年OkaらによりArthrinium sp. から単離された血管新生阻害作用を有する天然物で、そのユニークな構造から１０年以上有機合成化学者の格好の合成ターゲットになっています（図１）。当初、天然物が単離、構造決定された際に、相対、絶対立体配置は決定されていました。そこで、多くの合成化学者は１の構造を信じてこの天然物を合成を行うこととなります。このことがいくつかの複雑な問題を生じることになります。

図１　terpestacin類の構造

 　

Okaらは単離したterpestacin(1)の旋光度を+26　（CHCl3）と報告していました。同年にRandrazzoらにより1の１級水酸基がアセチル化されたfusaproliferin(3)を単離しました。しかし1995年にSarntiniらによってこの3はterpestacin(1)のC23位のエピマーであると訂正されました。 　 　その、３年後、早稲田大学の竜田先生らは1のはじめての全合成を報告しました。旋光度も+27とほぼ同様であることから天然物と同様の絶対立体配置で合成できたことになります。

図１　構造決定の推移 （出典：Timothy F. Jamison et al., J. Am. Chem .Soc. 126, 10682 (2004).）

さらに、３年後、Grafeらはterpestacin（1）の構造を有し旋光度が-16.5である天然物を単離しました。ちょっぴり絶対値が異なりますが旋光度の符号が逆でｒことから1のエナンチオマーとして報告しました。ここまでは、話は簡単ですべてが正しいように思えます。しかし、2002年にMyersが1と3の不斉全合成を行ったところ、得られた1の旋光度の符号はマイナスを示してしまいました。そこで、Myersらはこの旋光度の違いを考察して、Okaと竜田らは旋光度を測定する際のCHCl₃を炭酸カリウムで処理した際に炭酸カリウムが混入しており、それにより1がクロロエーテル化され旋光度がプラスであったと報告しました。うーん。そんなことがあるのだろうか？あまり納得はできないがそういうこともあるのだろうとこの話は結論に達したと思えました。

　ところが、さらに同年にMiyagawaらにより1のC11位がエピマーであるsiccanol(2)が単離されました。そこで、今回の論文の筆者であるJamisonが1とsiccanol(2)を合成し、Miyagawaらの2と比較したところ2の構造はsiccanol(2)、すなわち11-epi-terpestacinではないことがわかりました。？？どういうことなんだ？さらに複雑になりました。

ということで今回、これらの合成と構造訂正の原因を考察しているので紹介いたします。合成については今回の話の主ではないので省きます。詳しくは論文を読んでください。

 　

筆者らは1と2を17段階で不斉合成を達成しました。筆者らが合成したterpestacin(1)はすべてのスペクトルデータが他者が合成したものと一致しました。しかし、11-epi-terpestacinはMiyagawaのsiccanol(2)とはC3、13、15、19位で一致しませんでした（表１）。しかし、C11位のケミカルシフトは一致し、当初はC19位ジアステレオマーを合成したものと考えましたが、これらを誘導した化合物のNOE測定により同一の立体であることがわかりました。 　 ここでよくみてみるとなんとMiyagawaらによるsiccanolとterpestacinのスペクトルデータは全く一致していることがわか ります。 　 terpestacin(1)とsiccanolは11-epi-terpestacinではなく、terperstacinそのものであったのです。 　 筆者らの合成によって、siccanol(2)がtepestaticinであることががわかりました。それではどうしてこのようなことがおこったのでしょうか？

表１　terpestacin、11-epi-terpestacin、siccanolの1H-NMRの比較 （出典：Timothy F. Jamison et al., J. Am. Chem .Soc. 126, 10682 (2004).）

第一にMyersらが1と3を全合成したこととMiyagawaらが2を単離したことがほぼ同時期であったためそれぞれのグループがそれらの論文に気づかなかったことが考えられ ます。つまり、旋光度の符号と絶対値がOka、竜田らと異なっていたためterpestacinと異なっていたため異なる構造と考えてしまったようです。

第二にOkaのterperstacin(1)及びMiyagawaらのsiccanol(2)の立体決定はMosherエステル法によって行われていますが、Miyagawaらの論文には詳細な実験操作は記載されていません。しかし、そのなかに

''....a set of (R-MTPA and (S)-MTPA esters (at C11) was prepared..(from)... the respective MTPA chlorides.''

とあり、そこに原因があるのではないかと考えました。

絶対立体配置を決定法であるCahn-Ingold-Prelog則では(R)-MTPA chlorideから(S)-MTPAエステルが得られることとなり、Miyagawaらは謝って(R-MTPAエステルを得るために(R)のMTPA chlorideを用いてしまい、結果的にC11が逆の立体であると間違った判断を下してしまったと考えました。さらにMiyagawaらは筆者らにオリジナルのノートを提供し、この仮説を確証しました。

　つまり、元々報告された天然体のterpestacinの旋光度とMosherエステル解析の組み合わせがsiccanol(2)を11-epi-terpestacinと決定してしまった原因となったのでした。

　きいてみると多くの間違い、勘違いがあり非常にお粗末な結果ですが、実際ありえない話ではないと思います。天然物の構造訂正の論文は多くありますし、さらに研究室の学生が行った実験を信用しスタッフが論文を書くというところで、実験結果に対してのチェックが行われず、結果が異なるほうに向かうことは往々してあります。このterpestacinを巡る論文はそのようなことがもっとも複雑にからみあったものといえます。

　論文は何世紀にもわたり残るものですから、しっかりとした結果を報告したいものですね。

（2005.1.25 ブレビコミン）

1) Timothy F. Jamison et al., J. Am. Chem .Soc. 126, 10682 (2004).

2) M. Oka, et al.,  J. Antibiotics  46, 367 (1993)

・天然物の全合成―Total synthesis of natural products

約50人の日本の研究者を選び、各人の自薦した天然物の全合成の構造図を収録。本文は構造図、化学式、英文で構成。

・有機反応の立体選択性―その考え方と手法

有機化学は広大で重要な学問であり、中でも有機合成は特に重要な分野である。基礎的な有機化学の知識を前提として、立体選択的有機合成のエッセンスをまとめる。具体的な反応例をもとにわかりやすく解説した入門書。

・Classics in Total Synthesis II

前書のClassics in Total Synthesis : Targets, Strategies, Methods同様全合成の興味深い論文を詳しく、反応から合成法まで解説。Classicsと名前はついているが、最近合成された天然物ばかりで最新の全合成、合成戦略を体系的に学習できる。研究室のゼミの題材等にも最適であるため、ぜひもっておきたい１冊である。

・Dead Ends And Detours

Miguel A. Sierra (著), Maria C. de la Torre (著), K. C. Nicolaou (著)

/John Wiley & Sons Inc/ 2004/11/18

内容：名前の通り、天然物合成の際の行き止まり、回り道について書いた本である。論文ではほぼ成功例のみを書き、こうしたらうまくいかなかったということはあまり書くことはない。この本は、だめなルート、困ったところに焦点が当てており、実際に非常に参考になる本である。おすすめです。

・天 然 分 子 の 最 先 端 構 造 解 析

・ラセミ体

・全合成

・Cahn-Ingold-Prelog則