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化学者のつぶやき

アザジラクチンの全合成

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Synthesis of Azadirachtin: A Long but Successful Journey Veitch, G. E.; Beckmann, E.; Burke, B. J.; Boyer,  A.; Maslen, S. L.; Ley, S. V. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7629. DOI:10.1002/anie.200703027
A Relay Route for the Synthesis of Azadirachtin Veitch, G. E.; Beckmann, E.; Burke, B. j.; Boyer, A.; Ayats, C.; Ley, S. V. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633. DOI:10.1002/anie.200703027

(ややいまさら感がありますが) ケンブリッジ大学・Steven Leyらによって先日達成された、アザジラクチンの全合成について紹介します。

冒頭の構造式を見てもらえれば分かりますが、縮環構造・高酸化数・16の不斉炭素(うち4級炭素が4つ)と、とんでもなく複雑な構造をしている化合物です。最終物は光やら酸素やらいろんなものに不安定だそうで、「これを合成しよう!」と思ったとしても、もはやどこら辺から手をつけて良いのかすら分かりません。2007年に全合成された天然物の中では、疑いなく最難化合物の一つといえるでしょう。

ともかくルートの収束性を高める戦略に基づけば、下のような結合で切る逆合成をして、フラグメント同士をくっつけるやり方がよさそうです。 ただし、この結合は、とてつもなく混み合った四置換炭素同士を結んでいます。Leyらも同様の逆合成をしていますが、やはり最も困難を極めたのは「どうやってこの炭素-炭素結合をうまく作るか?」、ということでした。実際ありとあらゆる方法を試しているようですが、どれもこれもうまくいかず相当な苦戦を強いられたようです。

唯一上手くいったやり方は、下図のようにプロパルギル位に脱離基を持つピランフラグメントを用いる方法です。反応点周りが立体的に空いていることが何にも増して重要だったようです。

 

azadirachtin2.gif

では、実際のルートを見てみましょう。デカリンフラグメントの基礎骨格は、分子内Diels-Alder反応およびアルドール型環化を用いて上手く構築しています。シリル基はDiels-Alder反応の選択性発現に重要であるとともに、後に玉尾-Fleming酸化によってヒドロキシル基を導入するための足がかりになっています。

azadirachtin3.gif

 いよいよフラグメントカップリングです。アルキル化によって結合を作ろうとしましたが、得られてきたものは、エノールの酸素原子上で反応が起こった化合物でした(このあたりからも一筋縄ではいかないことが見て取れると思います)。

 ともあれフラグメント間で結合が作れたので、これを足がかりとしたClaisen転位によって炭素-炭素結合形成を試みています。熱的にも反応がいったようですが、Tosteらによって開発されたAu(I)触媒を用いるプロパルギルClaisen転位(Saucy-Marbett転位)が有効だったようです。最新合成技術の発展がどれだけ凄いかを示す好例といえるでしょう。

 その後もかなりハードル高い変換が続きます。Barton-McCombie条件によってラジカル環化反応を行い右半分の炭素骨格構築に成功しています。続いて混み合った位置にエポキシ化を行っています。温度(100℃以上)・時間(7日間)・ラジカルスカベンジャー添加という突き詰めた条件になっており、ここ1ステップだけで気が遠くなる検討が重ねられていることが想像できます。これでDegradation Studiesで得られる化合物と同じものが得られ、あとは逆行ルートに従って合成を進め、アザジラクチンの全合成を完了しています。

azadirachtin4.gif

 40人以上の共同研究者、22年という長い年月をかけて達成された64段階の全合成ルートは、どのような価値をもたらすのでしょうか?これについてはほうぼうの雑誌で批評記事が掲載されており、必ずしも肯定的な意見ばかりでもないようです。

ともあれ、最先端の合成技術を結集してもこれほどまでに大変なルートになる現実を鑑みれば、現状の有機合成における課題をいくつも見いだせるように思います。少なくとも「縮環構造・高酸化数・連続不斉炭素を持つ化合物を実用合成可能なレベルには、合成技術の方が到達できていない」ということはいえそうです。

では、どうすれば効率よく合成できるようになるのか?はたまた、それは追い求め続けるべき課題なのか? ―――それを各々で判断し、考え、決められること、それが学術研究の持ちうる自由さです。

その自由さを謳歌しうる限り、研究者たちはどういう風に考え、有機合成はどう進展していくのか?全ての時代を通じて、それは興味深い思索となるでしょう。

 関連リンク

Azadirachtin (Wikipedia)

ニーム(インドセンダン)

アザジラクチン・22年目の陥落 (有機化学美術館・分館)

The Ley Group homepage ケンブリッジ大・レイ研究室のホームページ

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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