化学者のつぶやき -Chem-Station-

　タミフルの合成で難しいのは、シクロヘキセン環上に連続する不斉中心をいかに立体選択的に構築するか、という点です。これまでには、Harvard大学のE.J.Corey教授、東大薬学部の柴崎正勝教授によってタミフルの不斉合成が報告されています。いずれの例も独自に開発した不斉触媒を用いて、足がかりとなる不斉中心を構築しています（詳しくは有機って面白いよね！のトピック記事をご参照ください）。

　今回スウェーデンのNina Kann准教授らによって報告されたルートでは、キラルな鉄カルボニル-ジエン錯体を巧みに用い、立体選択的な官能基導入が実現されています。キラル鉄カルボニル錯体は、キラル補助基の付加後、HPLC分離し、補助基を酸条件で除去して調製しています。0価の鉄原子は電子豊富なので、隣接位のカルボカチオンを安定化できることが変換のポイントです。

　このようにして調製したカチオン性錯体は、求核剤(BocNH₂)の付加を受けます。鉄カルボニル部位の反発を避け、逆面から付加します。引き続き鉄カルボニルを酸化的に除去し、カルバメート基のDirecting Effectを利用してmCPBAエポキシ化を立体選択的に進行させています。

　タミフルのようなシクロヘキセン骨格を持つ化合物を綺麗に作ろうとすると、大抵の合成化学者はDiels-Alder反応を使いたがると思います。選択性の予測が可能で、かつ信頼性が大変高いためです。一方で今回のルートは、 炭素骨格が最初からそろっている基質に官能基を生やしていくルートであり、アプローチの仕方としてなかなか思いつかない、大変独創的なルートだと思えます。

　ただ勿論完璧なルートというわけではありません。ぱっと思いつくデメリットとしては、有毒で酸素に不安定なカルボニル錯体を当量用いる点、高価なキラル補助基を用いた光学分割が必要で、基質の半分が不要になってしまう点などでしょうか。

　「有毒な試薬をたくさん使って医薬品を作ることに何の意味があるのか？とても実用に堪えないじゃないか？」という批判はこういった類の仕事につきものです。とはいえ、それはもっとも簡単で、幼稚なレベルの批判だと思いますが。

　実際にはそういったルートでも、将来的に問題点を解決できる手法が開発できれば、一挙に実用候補にあがるルートになるかもしれません。また、別ルートの合成研究からは、今まで気づかなかったハードルが浮き彫りになることも多く、既存法に対する問題提起を行うことにもつながります。 勿論、より良い合成ルート確立に向けてのたたき台としても使えます。確立されたルートが沢山あるほど、効率よく作るためのヒントが増えて良いものが開発しやすくなるわけですから。

　ロシュのプロセスルートは相当に完成度が高く、いくら新たな高効率ルートが開発されたとしても、それと直接とって代わることは当面なさそうですし、ロシュにとってもそれほど旨味がない、という見方はおそらく正しいでしょう。 とはいえ、将来物質特許が切れたとき、つまり他の製薬会社がジェネリックとして売り出すときに、ルートの一部や改良ルートが使われるという話であれば、現実的可能性はありそうです（勿論全くそのまま、と言うわけにはいかないでしょうが）。

　いずれにせよ学術領域では、「制約の多い企業研究者が考えつかない視点・発想での合成ルートを考案・提案・実現する」ことが重要だと思います。

関連リンク

タミフルをどう作る？～インフルエンザ治療薬の合成～(有機って面白いよね！)

Fresh approach to Tamiflu Production(Chemistry World)

オセルタミビル(Wikipedia)

Oseltamivir(Wikipedia)