タミフルの新規合成法・その２
A Practical Synthesis of (-)-Oseltamivir, Satoh, N.; Akiba, T.; Yokoshima, S.; Fukuyama, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, Early View. DOI:10.1002/anie.200701754
先日もとりあげたタミフルの化学合成。何かと注目最前線の医薬品ですので、全世界のあちこちで合成研究が行われている、というもっぱらの噂です。そんな中、またもや新たな合成法が報告されました。今回Angewandte Chemie誌に報告されたのは、アルカロイド合成の権威、東京大学薬学系研究科・福山透教授のグループによるものです。
不斉Diels-Alder反応によって構築される縮環骨格を上手く使って、官能基の立体選択的構築を行っています。
まず、Cbz保護ジヒドロピリジンとアクロレインを基質として、MacMillan触媒[1]を用いる不斉Diels-Alder反応を行い、光学活性なアザビシクロ[2.2.2]化合物を得ます。 引き続きブロモラクトン化などを経て光学活性な三環性化合物を再結晶精製にて大量に得ています。さらに変換を施した後、ジアセトキシヨードベンゼンを用いるHofmann転位によってtrans-1,2-ジアミン部位の構築、引き続いてエトキシド処理による連続的変換によって必要な官能基の立体選択的構築に成功しています。
特殊な試薬が不要で、スケールアップも楽そうです。大変綺麗な合成だと思います。ただ、保護基の掛け替え(Cbz→Boc)が必要な点、最初の数段階が収率面で改善し切れていない(4段階で26%)点などが玉に瑕といったところでしょうか。 論文には書いてませんでしたが、Diels-Alder反応のendo/exo比があまり良くなく、改善が難しいのでは？と思いました。
まだまだタミフルブームは終わりを告げません。他のグループからもこれから続々と報告がなされてくることでしょう。世界中の合成化学者達が競いあうことで、将来的にはどこまでルートが改善されるのでしょうか？楽しみにしたいと思います。
関連文献
[1] Review: Lelais, G.; MacMillan, D. W. C. Aldrichimica Acta 2006, 39, 79.
関連リンク
タミフルをどう作る？～インフルエンザ治療薬の合成～(有機って面白いよね！)
オセルタミビル(Wikipedia)
福山透(Wikipedia)
Oseltamivir(Wikipedia)
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2007年6月27日 cosine | 個別ページ | コメント(0)
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