南京大学のShuhua Liらは、4-シアノピリジンとビス(ピナコラト)ジボラン（B₂pin₂）の組み合わせがホウ素-ホウ素結合を均等開裂させることを見いだし、エノンとピリジン4位間でのラジカルカップリングに応用した。光や金属を使うことなくボリルラジカル種を生成させ、合成的に活用できる新たなコンセプトである。

“Metal-Free Synthesis of C‑4 Substituted Pyridine Derivatives Using Pyridine-boryl Radicals via a Radical Addition/Coupling Mechanism: A Combined Computational and Experimental Study”
Wang, G.; Cao, J.; Gao, L.; Chen, W.; Huang, W.; Cheng, W.*; Li, S.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3904. DOI: 10.1021/jacs.7b00823

問題設定と解決した点

　ホウ素-ホウ素（B-B）結合の開裂は、通常は不均等開裂形式で進行する。例えば強塩基、遷移金属、NHCリガンドを用いてこれを行い、ボリルアニオンとして合成反応に用いる報告は多数知られている[1]。しかしながら強固なB-B結合を均等開裂させることは通常困難である。また、4-位置換ピリジンの医薬、機能性材料としての有用性から、これまでにない新規合成戦略の開拓も望まれていた。

　著者らは最近、4-シアノピリジンをルイス塩基として用いることでB-B結合を均等開裂させる方法を報告した[2]。生じたボリルラジカル種は、ヒドラジンやスルフィド、キノンを還元できることが示されていた。これがピリジン導入試薬として使えるとの発想から、表題の研究に取り組んでいる。

技術や手法のキモ

　中間体と目されるピリジン⁻ボリルラジカル種をDFT計算すると、C4位のスピン密度が高いことが見いだされた。これがボリルラジカル＋ピリジン炭素ラジカルの”bifunctional reagent”として機能するのではないかとの着想が研究の発端となっている。またこのラジカル生成過程は可逆であり、ピリジン-ボリルラジカルはpersistent radicalであることも示されている。

画像は論文SIより引用

主張の有効性検証

想定される反応機構は以下の通りだが、これをいくつかの手法で裏付けている。

①計算化学による検証

シクロヘキセノン（2b）がピリジン-ボリルラジカル（1）のホウ素と反応してInt2を与える。B-O結合が強いため、Int2は原系から1.8kcal/molしか不安定化を受けていない。

そこからさらに1と反応する経路だが、1,2-付加と1,4-付加の二通りが考えられる。計算からは、1,4-付加体（Int3）のほうが1,2-付加体（Int4）よりも熱力学的に安定であることが示される。しかしながら生成系と遷移状態のエネルギー差は1,2-付加経路のほうが小さいため逆反応が進行しうるとの考察から、Int3とInt4間での可逆平衡の存在が仮定された。

エネルギー図は論文より引用

②実験による検証

主には以下の事実から提唱反応機構がサポートされると主張している。

1. 高温で反応を行うと1,2-/1,4-の選択性が1,4-付加側に寄る。
2. Int3からpinB-CNが脱離した化学種がHRMSで観測される。
3. 中間体のボロンエノラートが分子内CN基でトラップされる。
4. ラジカルクロック実験によりシクロプロパン開環体が得られる。

③基質一般性

　エノンへの付加では1,4-付加が優先するが、少しの立体障害の影響でも選択性が大きく落ちてしまう。C3-置換ピリジンはある程度の官能基許容性があり、遷移金属を用いる場合に障害となるチオールやハロピリジンも許容される。C2-置換ピリジンでは反応は進行しない（立体障害の影響）。アルデヒド、ケトン、イミンへの反応も可能。多官能基性化合物のLate-Stage官能基化にも使える。

議論すべき点

• 計算化学主導で物事を前に進めている反応開発のストーリーはユニークであり、著者のバックグラウンドが最大限に活きた研究になっている。発展性とオリジナリティの高い化学である。

次に読むべき論文は？

• 同時期に登場した、類似コンセプトに基づくアリールハライドのボリル化[3]

参考文献

1. Review: Dewhurst, R. D.; Neeve, E. C.; Braunschweig, H.; Marder, T. B. Chem. Commun. 2015, 51, 9594. DOI: 10.1039/C5CC02316E
2. Wang, G.; Zhang, H.; Zhao, J.; Li, W.; Cao, J.; Zhu, C.; Li, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5985. DOI: 10.1002/anie.201511917
3. Zhang, L.; Jiao, L. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 607. DOI: 10.1021/jacs.6b11813