Ru触媒を用いたアニリン誘導体のパラ位アルキル化が開発された。極めて位置選択性が高く、添加剤により選択性をメタ位にスイッチできる。

アニリンの位置選択的アルキル化

芳香族化合物に対して官能基を望みの位置に直接導入できる手法、「位置選択的C-H官能基化反応」は現在世界中で精力的に開発が行われている。

特定の位置のC–H結合を活性化するために「配向基」を用いる手法がある。配向基は遷移金属に配位し、金属が芳香環の近傍C–H結合を活性化、すなわち、芳香環のシクロメタル化反応を補助する(図 1A)⁽¹⁾。シクロメタル化された金属上で反応が進行すれば、その位置が官能基化された生成物を与える。配向基を工夫した、遠隔のメタ位・パラ位C–H結合の活性化反応も近年開発されている⁽²⁾。

しかし、配向基をもちいれば常に、芳香環とのシクロメタル化が起こるわけでも、その位置で反応が進行するわけではない。

代表的な置換芳香族化合物であるアニリンの触媒的C–Hアルキル化反応を例に述べる。

Ackermannらはピリミジンを配向基としてもつアニリンのRu触媒によるメタ位選択的アルキル化に成功した(図 1C)⁽³⁾。配向基によりオルト位がシクロメタル化されたRu錯体aは、高級アルキルハライドとは反応しない。すなわち、錯体aはσ-アリール金属錯体として働き、パラ位で求電子置換反応を起こす⁽⁴⁾。また、WengとLuらはピコリンアミドを配向基とするアミノナフタレンの触媒的パラ位C–H官能基化を報告している(図 1C)⁽⁵⁾。Cu触媒がピコリンアミド部位に二座配位し（錯体b）、芳香環のシクロメタル化は進行しない。

今回、バース大学のFrost教授らは配向基を用いた芳香族化合物の位置選択的C-H官能基化反応の開発中、Ru触媒を用いたパラ選択的なアニリンのC-Hアルキル化反応を発見した(図 1D)。Ackermanの条件とほぼ同様であるが、Ru触媒は芳香環とシクロメタル化せず、アニリンNと二座配位し、嵩高い置換基をもつアニリン誘導体cとして振る舞い、パラ選択性を発現する。

図1. (A) 芳香族化合物のシクロメタル化反応 (B) アニリンのメタ位アルキル化 (C) アミノナフタレンのパラ位アルキル化 (D) 今回の反応

“Ruthenium-Catalyzed para-Selective C–H Alkylation of Aniline Derivatives”

Leitch, J. A.; McMullin, C. L.; Paterson, A. J.; Mahon, M. F.; Bhonoah, Y.; Frost, C. G. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 15131. DOI: 10.1002/anie.201708961

論文著者の紹介

研究者：Christopher G. Frost

研究者の経歴：
-1991 B.S., University of Loughborough
1991-1994 Ph.D., University of Loughborough
1994-1996 Posdoc, University of Texas (Prof. Philip D. Magnus)
1996-2011 Lecturer, Senior Ledcturer, University of Bath
2011- Professor, University of Bath
研究内容：位置選択的C–H官能基化、タンデム触媒システムの開発、バイオプローブとその導入法の開発

論文の概要

本反応は、TBME中でRu触媒とK₂CO₃存在下、配向基として5-クロロピリミジンを有するアニリン誘導体1にtert-ブロモアルキルエステル2を作用させることで、アニリンのパラ位アルキル化体3を与える (図 2A)。種々のアニリン誘導体およびtert-ブロモアルキルエステルを用いても反応は完全なパラ位選択性で進行する。なお、クロロ基はピリミジンの5位がアルキル化されるのを防ぎ、若干3の収率を向上させる。

推定反応機構を図 2Bに示す(論文SI参照)。

まず、Ru錯体のクロロ基が炭酸イオンと置換した錯体Aと1が反応して錯体Bが生成する。その結果、Bの金属－配向基部位は嵩高い置換基として働く。Ru錯体は同時にtert-ブロモアルキルエステル 2を一電子還元してアルキルラジカルが生成、Bと反応しラジカル中間体Cとなる。Cは、アルキルラジカルを生成した際に生じた三価のRu錯体により一電子酸化され錯体Dとなり、最終的に配向基から金属が解離し、パラ位置換体3を与える。

さらに著者らは、添加剤をK₂CO₃からKOAc/AcOHに変更すると、アルキル化反応の選択性を切り替えられることを見出した(図 2C)。

DFT計算により炭酸塩存在下および酢酸塩存在下でのRu錯体形成時のギブズ自由エネルギー変化を算出した。その結果より、炭酸塩存在下ではアニリン部位のN–H結合活性化が優先する(錯体Bとなる) ため、パラ選択性が現れるが、酢酸塩存在下ではアニリンのオルト位C–H結合が活性化されやすく（芳香環シクロメタル化体：上述錯体aに当たる）、メタ選択性が発現すると推定している。

図2. (A) アニリンの触媒的パラ位アルキル化反応 (B) 推定反応機構 (C) 反応条件の変更によるメタ選択的反応への変換

参考文献

1. Ackermann, L. Chem. Rev. 2011, 111, 1315. DOI: 10.1021/cr100412j
2. Ma, W.; Gandeepan, P.; Li, J.; Ackermann, L. Chem. Front. 2017, 4, 1435. DOI: 10.1039/C7QO00134G
3. Li, J.; Warratz, S.; Zell, D.; Sarkar, S. D.; Ishikawa, E. E.; Ackermann, L. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13894. DOI: 10.1021/jacs.5b08435
4. Gagliardo, M.; Snelders, D. J. M.; Chase, P. A.; Gebbink, R. J. M. K.;van Klink, G. P. M.; van Koten, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 8558. DOI: 10.1002/anie.200604290
5. Li, J.-M.; Wang, Y.-H.; Yu, Y.; Wu, R.-B.; Weng, J.; Lu, G. ACS Catal. 2017, 7, 2661. DOI: 10.1021/acscatal.6b03671