[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

独自の有機不斉触媒反応を用いた (—)-himalensine Aの全合成

[スポンサーリンク]

近年単離されたアルカロイド(—)-himalensine Aの全合成に初めて成功した。独自開発した二官能基性イミノホスホラン触媒による、三環式コアのエナンチオ選択的構築が合成の鍵である。

植物であるユズリハから得られるユズリハアルカロイド類の多くは、毒性をもつと同時に、がん細胞の成長抑制、寄生虫の駆逐など多様な生物活性をもつ[1]。そしてそのいずれもが複雑に縮環した多環式炭素骨格から構成されている(図 1A)[1]

したがってこれらの植物アルカロイドは、医薬品開発や新規合成手法の開拓の面から、全合成の標的化合物として注目されている。

近年単離されたユズリハアルカロイドの一種である(—)-himalensine A (1)は、五つの環が縮環したtrinorcalyciphylline A骨格をもつ。合成的課題としては、5つの立体中心をもつ6,5,7-三環式コア(ACD環)の構築である。

今回、筆者らは、1の合成を目指し、エナンチオ・ジアステレオ選択的な分子内アミドフランDiels–Alder (IMDAF) 反応により所望のACD三環式コア3を構築できると考えた。

過去にPadwaがIMDAF反応による三環式コアの合成を報告しているが、エナンチオ選択的反応には展開していなかった(図 1B)[2]

著者らは、独自に開発したイミノホスホラン4を不斉触媒に用い、アミドフラン 2のエナンチオ選択的なプロトン移動とIMDAFの連続反応に初めて成功し、3を得た(図 1C)。3からB環の迅速構築、E環の導入により1の初の全合成を達成した。

以下、3環式コアの不斉合成と3以降の合成の詳細について述べる。

図1. (A) ユズリハアルカロイド類 (B) IMDAF反応による三環式コアの合成(C) イミノホスホラン4を触媒としたIMDAF反応

 

“Total Synthesis of ()-Himalensine A”

Shi, H.; Michaelides, I. N.; Darses, B.; Jakubec, P.; Nguyen, Q. N. N.; Paton, R. S.; Dixon, D. J. J. Am. Chem., Soc.2017, 139, 17755.

DOI: 10.1021/jacs.7b10956

論文著者の紹介

研究者 Darren J. Dixon

研究者の経歴:
1989-1993 MA Chemistry, St. Peter’s College, University of Oxford
1993-1997 Ph.D., University of Oxford (Prof. Stephan. G. Davies)
1997-2000 Posdoc, University of Cambridge (Prof. Steven V. Ley)
2000-2004 Senior Assistant, University of Cambridge
2004-2007 Senior Lecturer, University of Manchester
2007-2008 Reader, University of Manchester
2008- Professor, University of Oxford
研究内容: 多官能基性協働触媒の開発、キラルビルディングブロックを合成する触媒反応の開発、天然物合成

研究者 Robert S. Paton
研究者の経歴:
2000-2004 MA Msci Natural Sciences (Chemistry), Trinity Hall, University of Cambridge
2005-2008 Ph.D., University of Cambridge (Prof. Jonathan M. Goodman)
2007-2009 Junior Research Fellow, St Catharine’s College, Cambridge
2010- Tutorial Fellow, St Hilda’s College, Oxford
2010-2014 University Lecturer, University of Oxford
2014- Associate Professor, University of Oxford
研究内容: 計算化学を応用した触媒設計、生合成経路の解析、反応機構解析

論文の概要

【三環式コア 3の構築:図 2A】

Dengらのシンコナアルカロイド誘導体 5 [3]をプロトン移動反応触媒として用い、2のIMDAF反応を行ったが、得られた3エナンチオ選択性は中程度に留まり、触媒活性も低かった。

そこで筆者らが独自に開発していた、強塩基性部位をもつ二官能基性のイミノホスホラン 4[4]を用いたところ、反応性が向上するとともに、高いエナンチオ選択性で3が得られることを見出した。

なお、3はグラムスケールで合成可能であり、その際は触媒4を反応系中で調製し、エナンチオ選択性の向上がみられている。

【3から1の全合成:図 2B】 

3を3工程で6へと誘導し、6のTIPS保護、続く還元的ラジカル環化反応[5]により4環式化合物 7を合成することに成功した。7exo-オレフィンをCrabtree触媒によりconcave面から選択的に水素化し、NBSを用いたブロモ化によって8を得た。

著者らは、はじめ8のブロモ基のE2脱離、続くγ位C–H結合の酸化によりエンジオン9を得ることを計画していた。しかし、興味深いことに、空気下、ピリジン中で8を過剰量のpTSAとともに還流するだけで、一挙に9が生成した。得られた9を3工程でアルデヒド10へと変換後、Stetter反応/オレフィン異性化反応によりE環を構築した。

最後に、Vaska錯体とTMDS(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン)を用いてラクタム部位を選択的にヘミアミナールに還元し[6]、熱ギ酸中でさらに還元することで(—)-himalensine A (1)の全合成を22工程で達成した。

図2. (A) プロトン移動/IMDAFカスケード反応の触媒検討 (B) (−)-himalensine Aの全合成

 

参考文献

  1. Wu, H.; Zhang, X.; Ding, L.; Chen, S.; Yang, J.; Xu, X. Planta. Med. 2013, 79, 1589. DOI: 10.1055/s-0033-1351024
  2. Padwa, A.; Dimitroff, M.; Liu, B. Chem. Lett. 2000, 2, 3233. DOI: 10.1021/ol006444h
  3. Lee, J. H.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18209. DOI: 10.1021/ja308623n
  4. Farley, A. J. M.; Sandford, C.; Dixon, D. J. J.  Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15992. DOI: 10.1021/jacs.5b10226
  5. Coussanes, G.; Bonjoch, J. Chem. Lett. 2017, 19, 878. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00035
  6. Motoyama, Y.; Aoki, M.; Takaoka, N.; Aoto, R.; Nagashima, H. Chem. Commun. 2009, 12, 1574. DOI: 10.1039/b821317h
The following two tabs change content below.
山口 研究室
早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 触媒のチカラで拓く位置選択的シクロプロパン合成
  2. 混合試料から各化合物のスペクトルを得る(DOSY法)
  3. ダイヤモンドは砕けない
  4. ヘテロベンザイン
  5. Twitter発!「笑える(?)実験大失敗集」
  6. 結晶学分野に女性研究者が多いのは何故か?
  7. 博士課程学生の経済事情
  8. イオンの出入りを制御するキャップ付き分子容器の開発

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 水素化ジイソブチルアルミニウム Diisobutylaluminium hydride
  2. アルキンの水和反応 Hydration of Alkyne
  3. 究極のナノデバイスへ大きな一歩:分子ワイヤ中の高速電子移動
  4. リアル『ドライ・ライト』? ナノチューブを用いた新しい蓄熱分子の設計-前編
  5. 役に立たない「アートとしての科学」
  6. ピンポン玉で分子模型
  7. ハーバード大Whitesides教授がWelch Awardを受賞
  8. Arena/エーザイ 抗肥満薬ロルカセリンがFDA承認取得
  9. 室温で緑色発光するp型/n型新半導体を独自の化学設計指針をもとにペロブスカイト型硫化物で実現
  10. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, And Biologicals

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

第48回―「周期表の歴史と哲学」Eric Scerri博士

第48回の海外化学者インタビューは、エリック・セリー博士です。英国で教育を受け、カリフォルニア大学ロ…

ペプチド縮合を加速する生体模倣型有機触媒

2019年、ニューヨーク大学のParamjit S. Aroraらは、活性アシル中間体への求核付加遷…

第47回―「ロタキサン・カテナン・クラウンエーテルの超分子化学」Harry Gibson教授

第47回の海外化学者インタビューは、ハリー・ギブソン教授です。バージニア工科大学の化学科に所属し、プ…

女優・吉岡里帆さんが、化学大好きキャラ「DIC岡里帆(ディーアイシーおか・りほ)」に変身!

印刷インキや有機顔料世界トップシェアのDIC株式会社は、2020年1月より、数々のヒット作に出演し、…

tRNAの新たな役割:大豆と微生物のコミュニケーション

畑に生えている大豆の根っこを抜いてみると、丸い粒みたいなものがたくさんできています。根粒(こんりゅう…

第46回―「分子レベルの情報操作を目指す」Howard Colquhoun教授

第46回の海外化学者インタビューは、ハワード・コルクホーン教授です。英国レディング大学の化学科に所属…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP