[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

独自の有機不斉触媒反応を用いた (—)-himalensine Aの全合成

[スポンサーリンク]

近年単離されたアルカロイド(—)-himalensine Aの全合成に初めて成功した。独自開発した二官能基性イミノホスホラン触媒による、三環式コアのエナンチオ選択的構築が合成の鍵である。

植物であるユズリハから得られるユズリハアルカロイド類の多くは、毒性をもつと同時に、がん細胞の成長抑制、寄生虫の駆逐など多様な生物活性をもつ[1]。そしてそのいずれもが複雑に縮環した多環式炭素骨格から構成されている(図 1A)[1]

したがってこれらの植物アルカロイドは、医薬品開発や新規合成手法の開拓の面から、全合成の標的化合物として注目されている。

近年単離されたユズリハアルカロイドの一種である(—)-himalensine A (1)は、五つの環が縮環したtrinorcalyciphylline A骨格をもつ。合成的課題としては、5つの立体中心をもつ6,5,7-三環式コア(ACD環)の構築である。

今回、筆者らは、1の合成を目指し、エナンチオ・ジアステレオ選択的な分子内アミドフランDiels–Alder (IMDAF) 反応により所望のACD三環式コア3を構築できると考えた。

過去にPadwaがIMDAF反応による三環式コアの合成を報告しているが、エナンチオ選択的反応には展開していなかった(図 1B)[2]

著者らは、独自に開発したイミノホスホラン4を不斉触媒に用い、アミドフラン 2のエナンチオ選択的なプロトン移動とIMDAFの連続反応に初めて成功し、3を得た(図 1C)。3からB環の迅速構築、E環の導入により1の初の全合成を達成した。

以下、3環式コアの不斉合成と3以降の合成の詳細について述べる。

図1. (A) ユズリハアルカロイド類 (B) IMDAF反応による三環式コアの合成(C) イミノホスホラン4を触媒としたIMDAF反応

 

“Total Synthesis of ()-Himalensine A”

Shi, H.; Michaelides, I. N.; Darses, B.; Jakubec, P.; Nguyen, Q. N. N.; Paton, R. S.; Dixon, D. J. J. Am. Chem., Soc.2017, 139, 17755.

DOI: 10.1021/jacs.7b10956

論文著者の紹介

研究者 Darren J. Dixon

研究者の経歴:
1989-1993 MA Chemistry, St. Peter’s College, University of Oxford
1993-1997 Ph.D., University of Oxford (Prof. Stephan. G. Davies)
1997-2000 Posdoc, University of Cambridge (Prof. Steven V. Ley)
2000-2004 Senior Assistant, University of Cambridge
2004-2007 Senior Lecturer, University of Manchester
2007-2008 Reader, University of Manchester
2008- Professor, University of Oxford
研究内容: 多官能基性協働触媒の開発、キラルビルディングブロックを合成する触媒反応の開発、天然物合成

研究者 Robert S. Paton
研究者の経歴:
2000-2004 MA Msci Natural Sciences (Chemistry), Trinity Hall, University of Cambridge
2005-2008 Ph.D., University of Cambridge (Prof. Jonathan M. Goodman)
2007-2009 Junior Research Fellow, St Catharine’s College, Cambridge
2010- Tutorial Fellow, St Hilda’s College, Oxford
2010-2014 University Lecturer, University of Oxford
2014- Associate Professor, University of Oxford
研究内容: 計算化学を応用した触媒設計、生合成経路の解析、反応機構解析

論文の概要

【三環式コア 3の構築:図 2A】

Dengらのシンコナアルカロイド誘導体 5 [3]をプロトン移動反応触媒として用い、2のIMDAF反応を行ったが、得られた3エナンチオ選択性は中程度に留まり、触媒活性も低かった。

そこで筆者らが独自に開発していた、強塩基性部位をもつ二官能基性のイミノホスホラン 4[4]を用いたところ、反応性が向上するとともに、高いエナンチオ選択性で3が得られることを見出した。

なお、3はグラムスケールで合成可能であり、その際は触媒4を反応系中で調製し、エナンチオ選択性の向上がみられている。

【3から1の全合成:図 2B】 

3を3工程で6へと誘導し、6のTIPS保護、続く還元的ラジカル環化反応[5]により4環式化合物 7を合成することに成功した。7exo-オレフィンをCrabtree触媒によりconcave面から選択的に水素化し、NBSを用いたブロモ化によって8を得た。

著者らは、はじめ8のブロモ基のE2脱離、続くγ位C–H結合の酸化によりエンジオン9を得ることを計画していた。しかし、興味深いことに、空気下、ピリジン中で8を過剰量のpTSAとともに還流するだけで、一挙に9が生成した。得られた9を3工程でアルデヒド10へと変換後、Stetter反応/オレフィン異性化反応によりE環を構築した。

最後に、Vaska錯体とTMDS(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン)を用いてラクタム部位を選択的にヘミアミナールに還元し[6]、熱ギ酸中でさらに還元することで(—)-himalensine A (1)の全合成を22工程で達成した。

図2. (A) プロトン移動/IMDAFカスケード反応の触媒検討 (B) (−)-himalensine Aの全合成

 

参考文献

  1. Wu, H.; Zhang, X.; Ding, L.; Chen, S.; Yang, J.; Xu, X. Planta. Med. 2013, 79, 1589. DOI: 10.1055/s-0033-1351024
  2. Padwa, A.; Dimitroff, M.; Liu, B. Chem. Lett. 2000, 2, 3233. DOI: 10.1021/ol006444h
  3. Lee, J. H.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18209. DOI: 10.1021/ja308623n
  4. Farley, A. J. M.; Sandford, C.; Dixon, D. J. J.  Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15992. DOI: 10.1021/jacs.5b10226
  5. Coussanes, G.; Bonjoch, J. Chem. Lett. 2017, 19, 878. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00035
  6. Motoyama, Y.; Aoki, M.; Takaoka, N.; Aoto, R.; Nagashima, H. Chem. Commun. 2009, 12, 1574. DOI: 10.1039/b821317h

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 人を器用にするDNAーナノ化学研究より
  2. 構造式を楽に描くコツ!? テクニック紹介
  3. MEXT-JST 元素戦略合同シンポジウム ~元素戦略研究の歩み…
  4. キッチン・ケミストリー
  5. アメリカで Ph. D. を取る –研究室に訪問するの巻–
  6. 重水は甘い!?
  7. 化学者のためのエレクトロニクス入門② ~電子回路の製造工程編~
  8. 論文引用ランキングから見る、化学界の世界的潮流

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 白リン / white phosphorus
  2. 環歪みを細胞取り込みに活かす
  3. 抗リーシュマニア活性を有するセスキテルペンShagene AおよびBの全合成研究
  4. ノーベル博物館
  5. 3.11 14:46 ①
  6. カーボンナノペーパー開発 信州大、ナノテク新素材
  7. 市川アリルシアナート転位 Ichikawa Allylcyanate Rearrangement
  8. Lead Optimization for Medicinal Chemists
  9. Nazarov環化を利用した全合成研究
  10. 天才児の見つけ方・育て方

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2018年1月
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031  

注目情報

注目情報

最新記事

無機物のハロゲンと有機物を組み合わせて触媒を創り出すことに成功

第449回のスポットライトリサーチは、分子科学研究所 生命・錯体分子科学研究領域(椴山グループ)5年…

熱化学電池の蘊奥を開く-熱を電気に変える電解液の予測設計に道-

第448回のスポットライトリサーチは、東京工業大学 工学院 機械系 機械コース 村上陽一研究室の長 …

毎年恒例のマニアックなスケジュール帳:元素手帳2023

hodaです。去年もケムステで紹介されていた元素手帳2022ですが、2023年バージョンも発…

二刀流センサーで細胞を光らせろ!― 合成分子でタンパク質の蛍光を制御する化学遺伝学センサーの開発 ―

第447回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院 理学系研究科化学専攻 生体分子化学研究室(キャ…

【12月開催】第4回 マツモトファインケミカル技術セミナー有機金属化合物「オルガチックス」の触媒としての利用-ウレタン化触媒としての利用-

■セミナー概要当社ではチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ケイ素等の有機金属化合…

化学ゆるキャラ大集合

企業PRの手段の一つとして、キャラクターを作りホームページやSNSで登場させることがよく行われていま…

最先端バイオエコノミー社会を実現する合成生物学【対面講座】

開講期間2022年12月12日(月)13:00~16:202022年12月13日(火)1…

複雑なモノマー配列を持ったポリエステル系ブロックポリマーをワンステップで合成

第446回のスポットライトリサーチは、北海道大学 大学院工学研究院 応用化学部門 高分子化学研究室(…

河崎 悠也 Yuuya Kawasaki

河崎 悠也 (かわさき ゆうや) は、日本の有機化学者。九州大学先導物質化学研究所 …

研究者1名からでも始められるMIの検討-スモールスタートに取り組む前の3つのステップ-

開催日:2022/12/07  申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP