[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

独自の有機不斉触媒反応を用いた (—)-himalensine Aの全合成

[スポンサーリンク]

近年単離されたアルカロイド(—)-himalensine Aの全合成に初めて成功した。独自開発した二官能基性イミノホスホラン触媒による、三環式コアのエナンチオ選択的構築が合成の鍵である。

植物であるユズリハから得られるユズリハアルカロイド類の多くは、毒性をもつと同時に、がん細胞の成長抑制、寄生虫の駆逐など多様な生物活性をもつ[1]。そしてそのいずれもが複雑に縮環した多環式炭素骨格から構成されている(図 1A)[1]

したがってこれらの植物アルカロイドは、医薬品開発や新規合成手法の開拓の面から、全合成の標的化合物として注目されている。

近年単離されたユズリハアルカロイドの一種である(—)-himalensine A (1)は、五つの環が縮環したtrinorcalyciphylline A骨格をもつ。合成的課題としては、5つの立体中心をもつ6,5,7-三環式コア(ACD環)の構築である。

今回、筆者らは、1の合成を目指し、エナンチオ・ジアステレオ選択的な分子内アミドフランDiels–Alder (IMDAF) 反応により所望のACD三環式コア3を構築できると考えた。

過去にPadwaがIMDAF反応による三環式コアの合成を報告しているが、エナンチオ選択的反応には展開していなかった(図 1B)[2]

著者らは、独自に開発したイミノホスホラン4を不斉触媒に用い、アミドフラン 2のエナンチオ選択的なプロトン移動とIMDAFの連続反応に初めて成功し、3を得た(図 1C)。3からB環の迅速構築、E環の導入により1の初の全合成を達成した。

以下、3環式コアの不斉合成と3以降の合成の詳細について述べる。

図1. (A) ユズリハアルカロイド類 (B) IMDAF反応による三環式コアの合成(C) イミノホスホラン4を触媒としたIMDAF反応

 

“Total Synthesis of ()-Himalensine A”

Shi, H.; Michaelides, I. N.; Darses, B.; Jakubec, P.; Nguyen, Q. N. N.; Paton, R. S.; Dixon, D. J. J. Am. Chem., Soc.2017, 139, 17755.

DOI: 10.1021/jacs.7b10956

論文著者の紹介

研究者 Darren J. Dixon

研究者の経歴:
1989-1993 MA Chemistry, St. Peter’s College, University of Oxford
1993-1997 Ph.D., University of Oxford (Prof. Stephan. G. Davies)
1997-2000 Posdoc, University of Cambridge (Prof. Steven V. Ley)
2000-2004 Senior Assistant, University of Cambridge
2004-2007 Senior Lecturer, University of Manchester
2007-2008 Reader, University of Manchester
2008- Professor, University of Oxford
研究内容: 多官能基性協働触媒の開発、キラルビルディングブロックを合成する触媒反応の開発、天然物合成

研究者 Robert S. Paton
研究者の経歴:
2000-2004 MA Msci Natural Sciences (Chemistry), Trinity Hall, University of Cambridge
2005-2008 Ph.D., University of Cambridge (Prof. Jonathan M. Goodman)
2007-2009 Junior Research Fellow, St Catharine’s College, Cambridge
2010- Tutorial Fellow, St Hilda’s College, Oxford
2010-2014 University Lecturer, University of Oxford
2014- Associate Professor, University of Oxford
研究内容: 計算化学を応用した触媒設計、生合成経路の解析、反応機構解析

論文の概要

【三環式コア 3の構築:図 2A】

Dengらのシンコナアルカロイド誘導体 5 [3]をプロトン移動反応触媒として用い、2のIMDAF反応を行ったが、得られた3エナンチオ選択性は中程度に留まり、触媒活性も低かった。

そこで筆者らが独自に開発していた、強塩基性部位をもつ二官能基性のイミノホスホラン 4[4]を用いたところ、反応性が向上するとともに、高いエナンチオ選択性で3が得られることを見出した。

なお、3はグラムスケールで合成可能であり、その際は触媒4を反応系中で調製し、エナンチオ選択性の向上がみられている。

【3から1の全合成:図 2B】 

3を3工程で6へと誘導し、6のTIPS保護、続く還元的ラジカル環化反応[5]により4環式化合物 7を合成することに成功した。7exo-オレフィンをCrabtree触媒によりconcave面から選択的に水素化し、NBSを用いたブロモ化によって8を得た。

著者らは、はじめ8のブロモ基のE2脱離、続くγ位C–H結合の酸化によりエンジオン9を得ることを計画していた。しかし、興味深いことに、空気下、ピリジン中で8を過剰量のpTSAとともに還流するだけで、一挙に9が生成した。得られた9を3工程でアルデヒド10へと変換後、Stetter反応/オレフィン異性化反応によりE環を構築した。

最後に、Vaska錯体とTMDS(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン)を用いてラクタム部位を選択的にヘミアミナールに還元し[6]、熱ギ酸中でさらに還元することで(—)-himalensine A (1)の全合成を22工程で達成した。

図2. (A) プロトン移動/IMDAFカスケード反応の触媒検討 (B) (−)-himalensine Aの全合成

 

参考文献

  1. Wu, H.; Zhang, X.; Ding, L.; Chen, S.; Yang, J.; Xu, X. Planta. Med. 2013, 79, 1589. DOI: 10.1055/s-0033-1351024
  2. Padwa, A.; Dimitroff, M.; Liu, B. Chem. Lett. 2000, 2, 3233. DOI: 10.1021/ol006444h
  3. Lee, J. H.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18209. DOI: 10.1021/ja308623n
  4. Farley, A. J. M.; Sandford, C.; Dixon, D. J. J.  Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15992. DOI: 10.1021/jacs.5b10226
  5. Coussanes, G.; Bonjoch, J. Chem. Lett. 2017, 19, 878. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00035
  6. Motoyama, Y.; Aoki, M.; Takaoka, N.; Aoto, R.; Nagashima, H. Chem. Commun. 2009, 12, 1574. DOI: 10.1039/b821317h
山口 研究室

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 2013年就活体験記(1)
  2. 組曲『ノーベル化学賞』
  3. 結晶構造に基づいた酵素機能の解明ーロバスタチン生合成に関わる還元…
  4. 魔法のカイロ アラジン
  5. 変わったガラス器具達
  6. 【動画】元素のうた―日本語バージョン
  7. (+)-sieboldineの全合成
  8. ベンゼン環が速く・キレイに描けるルーズリーフ

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. comparing with (to)の使い方
  2. 力を加えると変色するプラスチック
  3. Z選択的ホルナー-エモンズ試薬:Z-selective Horner-Emmons Reagents
  4. 第46回「趣味が高じて化学者に」谷野圭持教授
  5. 第93回日本化学会付設展示会ケムステキャンペーン!Part I
  6. 製薬外資、日本へ攻勢 高齢化で膨らむ市場
  7. ニューマン・クワート転位 Newman-Kwart Rearrangement
  8. 立体規則性および配列を制御した新しい高分子合成法
  9. 「生合成に基づいた網羅的な天然物全合成」—カリフォルニア大学バークレー校・Sarpong研より
  10. 化合物太陽電池の開発・作製プロセスと 市場展開の可能性【終了】

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

注目情報

注目情報

最新記事

アメリカ大学院留学:卒業後の進路とインダストリー就活(3)

前回・前々回の記事では、アメリカのPhD取得後の進路について、一般的な進路やインダストリー就活の流れ…

リンだ!リンだ!ホスフィン触媒を用いたメチルアミノ化だ!

有機リン触媒とアリールボロン酸を用いたニトロメタンの還元的C–Nカップリング反応が報告された。本手法…

化学者のためのエレクトロニクス講座~次世代の通信技術編~

このシリーズでは、化学者のためのエレクトロニクス講座では半導体やその配線技術、フォトレジストやOLE…

第132回―「遷移金属触媒における超分子的アプローチ」Joost Reek教授

第132回の海外化学者インタビューはジュースト・リーク教授です。アムステルダム大学ファント・ホッフ分…

位置多様性・脱水素型クロスカップリング

第281回のスポットライトリサーチは、菅原真純 博士にお願いしました。菅原さんは理化学研究所…

エノールエーテルからα-三級ジアルキルエーテルをつくる

α-オキシラジカルを経るエノールエーテルのa位官能基化が開発された。種々のアルキルエノールエーテルと…

アメリカ大学院留学:卒業後の進路とインダストリー就活(2)

前回の記事では、アメリカのPhD取得後の進路について、一般的な進路や就活を始める時期について紹介しま…

【第11回Vシンポ特別企画】講師紹介③:大内 誠 先生

今回の記事では、第11回バーチャルシンポジウム「最先端精密高分子合成」をより楽しむべく講師の一人であ…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP