川上原料のニトロアレーンとアリールボロン酸を用いた二級アミン合成法が報告された。空気下で安定なモリブデン触媒を用いることができ、広範な基質適用範囲を実現した魅力ある反応である。

ニトロ基を用いたC–N結合生成

芳香族アミン化合物は機能性材料や医農薬化合物において重要であり、それらの優れた合成法の開発は有機合成化学における重要な課題である。これまで還元的アミノ化やBuchwald–Hartwigカップリングなどの、アミンを原料に用いるカップリング反応がよく用いられてきた。また、ニトロソ化合物やヒドロキシルアミンを出発物質とするアミノ化反応も報告されている。しかし、これらの反応で用いられる原料はニトロアレーンを還元して得られるため、出発原料にニトロ化合物を直接用いることができれば工程数の削減につながる。芳香族ニトロ化合物を用いたアミノ化反応に、古典的な例としてCadogan環化反応やBartoliインドール合成などが知られる。近年、適切に反応系中でニトロ化合物をニトロソ化合物へ部分還元することで、ニトロ化合物を原料に用いた分子間アミノ化反応の開発が達成されている。例えば、Baranらは鉄触媒を用いたニトロアレーンのラジカル的アルキル化反応の開発に成功した(図1A)^[1a]。また、有機マグネシウム試薬やビス（ピナコラト）ジボロン(B₂pin₂)で部分還元する芳香族アミン合成法も報告されている(図1B)。しかし、これらの手法で用いられるマグネシウムや亜鉛などの有機金属試薬は高い反応性をもつため、官能基耐性に課題が残る^[1b,c]。一方、ごく最近Radosevichらは独自のホスフィン(III)を触媒とすることで、ニトロアレーンと有機ボロン酸とのアミノ化反応を報告した(図1B)^[2]。

今回、本論文の著者であるSanzらは空気下でも安定なジオキソモリブデン(VI)触媒と還元剤としてトリフェニルホスフィンを用いることでニトロ化合物と有機ボロン酸を用いた2級アミン合成を開発したので紹介する(図1 C)。本反応は空気下で進行するという利点をもつ。

図1.(A)ニトロ化合物を用いるアミノ化反応 (B) ニトロ化合物を用いたホスフィン触媒によるアミノ化反応(C) 本論文におけるアミノ化反応

“Reductive Molybdenium-Catalyzed Direct Amination of Boronic Acids with Nitro Compounds”

Suárez-Pantiga, S.; Hernández-Ruiz, R.; Virumbrales, C.; Pedrosa, M. R.; Sanz, R. Angew. Chem., Int. Ed. 2019,58, 2129.

DOI: 10.1002/anie.201812806

論文著者の紹介

研究者：Roberto Sanz

研究者の経歴：
1992-1997 Ph.D., University of Oviedo (Prof. J. Barluenga and Prof. F. J. Fañanás)
1997-2003 Assistant Professor, University of Burgos
2003-2010 Associate Professor, University of Burgos
2010- Full Professor, University of Burgos

研究内容：遷移金属触媒・有機触媒を用いた新規有機合成反応の開発

論文の概要

本反応は、(MoO₂Cl₂(dmf)₂/bpy触媒とトリフェニルホスフィンを還元剤として用いることで様々なニトロ化合物と有機ボロン酸から芳香族アミンを合成できる(図2A)。ニトロアレーンとアリールボロン酸ともに極めて広範な基質適用範囲を有しており、芳香環上の電子的要因や立体的要因に関わらず概ね良好な収率で目的の二級アミンを与える。さらに、ヘテロ芳香環や多環式芳香環を用いても目的の二級アミンが得られる。

本反応の反応機構は、以下の経路が考えられている(図2B)。まずモリブデン(VI)錯体Iがトリフェニルホスフィンによって還元されたのち、ニトロ化合物がモリブデン(IV)錯体へ配位しIIとなる。その後、配位したニトロ化合物によりIIが酸化されることでニトロソ化合物が配位したモリブデン(VI)錯体IIIが生成する。ここから2つの経路が推定されている。経路Aとして、モリブデン(VI)錯体IIIがトリフェニルホスフィンによって再度還元されたのち、配位していたニトロソ化合物による再酸化の結果、h²–ニトロソ錯体IVとなる。その後、窒素原子がボロン酸に求核攻撃しナイトレノイド中間体Vとなり、ホウ素原子上のR²基が1,2-転位しアミノボロン酸VIを与える。一方、経路BではIIIから解離したニトロソ化合物VIIがトリフェニルホスフィンによって還元され、ホスホニウム塩VIIIとなる。ホスホニウム塩VIIIはボロン酸とナイトレノイド中間体IXを形成したのち、経路Aと同様の1,2-転位によりアミノボロン酸VIを与える。最後にVIの加水分解により目的の二級アミンを与える。

図2. (A) 基質適用範囲 (B) 推定反応機構

以上、空気下でも安定なモリブデン錯体Iとトリフェニルホスフィンを還元剤に用いた、ニトロ化合物と有機ボロン酸との二級アミン合成を紹介した。広範な基質適用範囲と操作の簡便性から、今後広く用いられることが期待できる。

参考文献

1. (a) Gui, J.; Pan, C.-M.; Jin, Y.; Qin, T.; Lo, J. C.; Lee, B. J.; Spergel, S. H.; Mertzman, M. E.; Pitts, W. J.; La Cruz, B. J.; Schmidt, M. A.; Darvatkar, N.; Natarajan, S. R.; Baran, P. S. Science 2015, 348, 886. DOI:1126/science.aab0245(b) Sapountzis, I.; Kochel, P. J. Am. Chem Soc. 2002, 124, 9390. DOI: 10.1021/ja026718r(c) Rauser, M.; Ascheberg, C.; Niggemann, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 11570. DOI: 10.1002/anie.201705356
2. Nykaza, T. V.; Cooper, J. C.; Li, G.; Mahieu, N.; Ramirez, A.; Luzung, M. R.; Radosevich, A. T. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 15200. DOI: 10.1021/jacs.8b10769