[スポンサーリンク]

H

オキシム/ヒドラゾンライゲーション Oxime/Hydrazone Ligation

[スポンサーリンク]

概要

ケトン・アルデヒドは生体分子にまれにしか存在しないため、位置選択的な生体共役反応の標的として有用である。

しかしながらイミン形成でのライゲーションを行おうとしても、イミンの熱力学的安定性の乏しさ、反応の可逆性、酸性脱水縮合条件の要請などを理由に、水中・中性pHでの実施が困難となる。

このような事情から、α効果のために求核能に富み、縮合体が加水分解に安定となるオキシム/ヒドラゾン ライゲーションがよく検討されている。

加えて水中・中性条件でも十分な反応性を確保するために、アニリン型求核触媒が利用されている。

基本文献

<nucleophilic catalysis for oxime/hydrazone condensation>
  • Cordes, E. H.; Jencks, W. P. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 826.  DOI: 10.1021/ja00864a030
  • Dirksen, A.; Hackeng, T. M.; Dawson, P. E. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7581.  DOI: 10.1002/anie.200602877
  • Dirksen, A.; Dirksen, S.; Hackeng, T. M.; Dawson, P. E. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15602.  DOI: 10.1021/ja067189k
  • Thygesen, M. B.; Munch, H.; Sauer, J.; Cló, E.; Jorgensen, M. R.; Hindsgaul, O.; Jensen, K. J. J. Org. Chem. 2010, 75, 1752. DOI: 10.1021/jo902425v
  • Crisalli, P.; Kool, E. T. J. Org. Chem. 2013, 78, 1184.  DOI: 10.1021/jo302746p
  • Crisalli, P.; Kool, E. T. Org. Lett. 2013, 15, 1646.  DOI: 10.1021/ol400427x
  • Wendeler, M.; Grinberg, L.; Wang, X.; Dawson, P. E.; Baca, M. Bioconjugate Chem. 2014, 25, 93.  DOI: 10.1021/bc400380f
  • Larsen, D.; Pittelkow, M.; Karmakar, S.; Kool, E. T. Org. Lett. 2015, 17, 274.  DOI: 10.1021/ol503372j
  •  Larsen, D.; Kietrys, A. M.; Clark, S. A.; Park, H. S.; Ekebergh, A.; Kool, E. T. Chem. Sci. 2018, 9, 5252.  DOI: 10.1039/C8SC01082J
<mechanistic insights>
<review>

開発の経緯

1962年にWilliam P. Jencksらによってアニリンの添加が有機溶媒中でのオキシム/ヒドラゾン形成を促進させることが見いだされた。2006年にはPhilip E. Dawsonらによって中性・水中でも同様の加速効果が確認され、bioconjugationの文脈下にオキシム/ヒドラゾン形成反応の実用性が示された。2013年にEric T. Koolらによって劇的な反応加速をもたらすbifunctional触媒が開発され、現在でも改良が続いている。

Philip E. Dawson

Eric T. Kool

反応機構

オキシム/ヒドラゾンの安定性について[1]

加水分解はイミン窒素のプロトン化によって開始される。 オキシム/ヒドラゾン構造では、イミン窒素に電気陰性原子(O, N)が結合しているため、その塩基性が低下する。このため炭素置換のイミンより加水分解に対して安定となる。置換基によってもその速度論的安定性は異なり、概ね下記順列に従う。またヒドラゾンはリソソーム・エンドソームの酸性環境下(pH 4~6)で不安定であるが中性条件では安定であるため、薬物放出型リンカー応用に用いられる。

またカルボニル側の置換基によっても安定性が異なる。たとえばオキシムの熱力学的安定性は下記順列に従うため、生体共役反応目的にはα-オキソ酸や芳香族アルデヒドが良く用いられる。

求核触媒の効果

オキシム・アシルヒドラゾン形成反応は、中性条件下において常用される他の生体共役反応に比べてもかなり遅い[2]ため、実用に導くには反応加速が必要となる。

アニリン型求核触媒は、トランスイミノ化経由でオキシム/ヒドラゾン形成を加速する。これはイミンの塩基性がカルボニル基よりも高く、より分極したプロトン化化学種への求核攻撃を可能とすることに起因する。pH7でおよそ40倍の加速効果をもたらす。

本反応の律速段階は、四面体中間体からの脱水過程にある。プロトン移動型bifunctional触媒は、この過程を促進させる。

これらの触媒は逆反応も同時に加速させることには留意したい。

反応例

遺伝子工学を用いてカルボニル含有アミノ酸(4-アセチルフェニルアラニンなど)を組み込むことで、位置選択的なライゲーションを行うことができるが、実施ハードルは高くなる。

ネイティブタンパク質を修飾標的とする場合は、他のタンパク質修飾反応によってカルボニル基含有試薬を結合させるか、N末端残基の温和な酸化によって、カルボニル基を露出させることができる(N末端選択的タンパク質修飾反応を参照)。

触媒条件による加速

Kool触媒の利用[3]:アニリン近傍に存在するプロトン性官能基がさらなる加速効果をもたらす。中でも5-methoxyanthranilic acid、2-(aminomethyl)benzimidazoles、5-methyl-2-aminobenzenephosphonic acidなどが良好な触媒として機能する。

電子豊富インドリンが反応を加速させることが報告されている[4]。下記は電子豊富なアルデヒドに対し、中性バッファ中でのヒドラゾンゲル形成を行った事例。

そのほか、アルギニン[5]やNaClの添加[6]が加速効果を示すことも報告されている。

還元による結合安定化

オキシム/ヒドラゾン形成は原理的に可逆性を持つため、必要に応じて還元的アミノ化条件に附すことで、結合を固定化することができる。NaBH3CNがよく用いられる。

細胞表面糖鎖の標識[7]

細胞表面シアル酸から酸化的にアルデヒドを生成させ、オキシムライゲーションで結合させたビオチンを蛍光検出している。アニリン触媒の添加が重要。

Dynamic Combinatorial Chemistry(DCC)への応用例[8]

グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)をテンプレートとするヒドラゾン形成DCCを行ったところ、アイソザイム毎に異なる阻害剤候補が同定された。アニリンの添加は可逆平衡系へと導くために必要。

人工酵素の形成[9]

p-アミノフェニルアラニン(pAF)をLmrRタンパク質のポケットに組み込む形(V15変異体)で人工酵素を作成し、オキシム/ヒドラゾンライゲーションを進行させている。タンパク質ポケットの疎水場により、アニリンよりも活性が向上されている。

参考文献

  1. Kölmel, D. K.; Kool, E. T. Chem. Rev. 2017, 117, 10358.  DOI: 10.1021/acs.chemrev.7b00090
  2. Saito, F.; Noda, H.; Bode, J. W. ACS Chem. Biol. 2015, 10, 1026. DOI: 10.1021/cb5006728
  3. (a) Crisalli, P.; Kool, E. T. J. Org. Chem. 2013, 78, 1184.  DOI: 10.1021/jo302746p (b) Crisalli, P.; Kool, E. T. Org. Lett. 2013, 15, 1646.  DOI: 10.1021/ol400427x (c) Larsen, D.; Pittelkow, M.; Karmakar, S.; Kool, E. T. Org. Lett. 2015, 17, 274.  DOI: 10.1021/ol503372j (d)  Larsen, D.; Kietrys, A. M.; Clark, S. A.; Park, H. S.; Ekebergh, A.; Kool, E. T. Chem. Sci. 2018, 9, 5252.  DOI: 10.1039/C8SC01082J
  4. Zhou, Y.; Piergentili, I.; Hong, J.; van der Helm, M. P.; Machione, M.; Li, Y.; Eelkema, R.; Luo, S. Org. Lett. 2020, 22, 6035. doi:10.1021/acs.orglett.0c02128
  5. Ollivier, N.; Agouridas, V.; Snella, B.; Desmet, R.; Drobecq, H.; Vicogne, J.; Melnyk, O. Org. Lett. 2020, doi:10.1021/acs.orglett.0c03195
  6. Wang, S.; Nawale, G. N.; Kadekar, S.; Oommen, O. P.; Jena, N. K.; Chakraborty, S.; Hilborn, J.; Varghese, O. P. Sci. Rep. 2018, 8, 2193.  DOI: 10.1038/s41598-018-20735-0
  7. Zeng, Y.; Ramya, T. N. C.; Dirksen, A.; Dawson, P. E.; Paulson, J. C. Nat. Methods 2009, 6, 207. DOI: 10.1038/nmeth.1305
  8. Bhat, V. T.; Caniard, A. M.; Luksch, T.; Brenk, R.; Campopiano, D. J.; Greaney, M. F. Nat. Chem. 2010, 2, 490.  DOI: 10.1038/nchem.658
  9. (a) Drienovská, I.; Mayer, C.; Dulson, C.; Roelfes, G. Nat. Chem. 2018, 10, 946.  DOI: 10.1038/s41557-018-0082-z (b) Roelfes, G. Acc. Chem. Res. 2019, 52, 545.  DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00004

関連書籍

関連反応

外部リンク

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. ボロン酸触媒によるアミド形成 Amide Formation C…
  2. 三枝・伊藤酸化 Saegusa-Ito Oxidation
  3. 野崎・檜山・岸反応 Nozaki-Hiyama-Kishi (N…
  4. チオール-エン反応 Thiol-ene Reaction
  5. デ-マヨ反応 de Mayo Reaction
  6. 溝呂木・ヘック反応 Mizoroki-Heck Reaction…
  7. エーテル系保護基 Ether Protective Group
  8. 玉尾・フレミング酸化 Tamao-Fleming Oxidati…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. とある化学者の海外研究生活:スイス留学編
  2. ポリフェノールに食品アレルギー予防効果
  3. 遷移金属の不斉触媒作用を強化するキラルカウンターイオン法
  4. 日本プロセス化学会2019 ウインターシンポジウム
  5. 桝太一が聞く 科学の伝え方
  6. 「引っ張って」光学分割
  7. MAC試薬 MAC Reagent
  8. Chem-Stationついに7周年!
  9. 名大・山本名誉教授に 「テトラへドロン賞」 有機化学分野で業績
  10. ソープ・インゴールド効果 Thorpe-Ingold Effect

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2020年11月
 1
2345678
9101112131415
16171819202122
23242526272829
30  

注目情報

注目情報

最新記事

イミンアニオン型Smiles転位によるオルトヒドロキシフェニルケチミン合成法の開発

第394回のスポットライトリサーチは、東京農工大学 大学院工学府 応用化学専攻 森研究室の神野 峻輝…

マテリアルズ・インフォマティクスで用いられる統計[超入門]-研究者が0から始めるデータの見方・考え方-

開催日:2022/07/06 申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の影…

表面酸化した銅ナノ粒子による低温焼結に成功~銀が主流のプリンテッドエレクトロニクスに、銅という選択肢を提示~

第393回のスポットライトリサーチは、北海道大学 大学院工学院 材料科学専攻 マテリアル設計講座 先…

高分子材料におけるマテリアルズ・インフォマティクスの活用とは?

 申込みはこちら■セミナー概要本動画は、20022年5月18日に開催されたセミナー「高分…

元素のふるさと図鑑

2022年も折り返しに差し掛かりました。2022年は皆さんにとってどんな年になり…

Q&A型ウェビナー カーボンニュートラル実現のためのマイクロ波プロセス 〜ケミカルリサイクル・乾燥・濃縮・焼成・剥離〜

<内容>本ウェビナーでは脱炭素化を実現するための手段として、マイクロ波プロセスをご紹介いたします…

カルボン酸、窒素をトスしてアミノ酸へ

カルボン酸誘導体の不斉アミノ化によりキラルα-アミノ酸の合成法が報告された。カルボン酸をヒドロキシル…

海洋シアノバクテリアから超強力な細胞増殖阻害物質を発見!

第 392回のスポットライトリサーチは、慶應義塾大学大学院 理工学研究科 博士後期課…

ポンコツ博士の海外奮闘録⑧〜博士,鍵反応を仕込む②〜

ポンコツシリーズ一覧国内編:1話・2話・3話国内外伝:1話・2話・留学TiPs海外編:1…

給電せずに電気化学反応を駆動 ~環境にやさしい手法として期待、極限環境での利用も~

第391回のスポットライトリサーチは、東京工業大学物質理工学院応用化学系 稲木研究室の岩井 優 (い…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP