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化学者のつぶやき

(–)-Spirochensilide Aの不斉全合成

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()-Spirochensilide A初の不斉全合成が達成された。タングステンを用いたシクロプロペンとアルキンのPauson–Khand反応によるスピロ環構築が鍵となる。

(–)-Spirochensilide A

モミ属(Abies)の粗抽出物や代謝物は抗腫瘍や抗菌、抗潰瘍性、抗炎症、鎮咳といった生物活性をもち、これまでにモミ属から250を超えるテルペノイドとその類縁体が単離されてきた[1]

2015年にGaoらによって、中国の固有種であるAbies chensiensisからspirochensilide A(1)、B(2)およびそれらの生合成前駆体と考えられる化合物3が単離、構造決定された(図1A)[1]

1の構造的特徴としては、2組の隣接する不斉四級炭素(C8/C10およびC13/C17)とスピロ[4.5]環(BC環)、およびスピロケタール骨格(EF環)を有することが挙げられる。二つのスピロ環を有する六環性骨格の効率的構築が1の全合成における課題となる。また、1はマウスマクロファージ細胞株に対する一酸化窒素産生阻害活性を示し、炎症性疾患研究への応用が期待される[2]

Gaoらは1の生合成仮説を次のように提唱している(図1B)。まず3が酸化されてエポキシド4を生成し、House–Meinwald転位によって5を与える。5は位置選択的なC–H酸化を受け6となり、Wagner–Meerwein転位を経て7が生成する。続く分子内アリル位酸化およびエーテル化、カルボニル基の還元により1が生成すると考えられている。しかし本生合成仮説はHouse–Meinwald転位が進行せず実証には至っていない。

今回、北京大学のYang教授らは12の全合成の報告例がない中、8から全22工程、総収率2.2%で(–)-1の初の全合成を達成した(図1C)。House–Meinwald転位でB環を、タングステンを用いたシクロプロペン10の分子内Pauson–Khand反応によりCD環を構築し、スピロ環骨格を形成したことが本合成の特徴である。

図1 (A)の構造 (B) 1の生合成仮説 (C) 逆合成解析

 

“Asymmetric Total Synthesis of ()-Spirochensilide A”

Liang, X.-T.; Chen, J.-H.; Yang, Z. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8116–8121.

DOI: 10.1021/jacs.0c02522

論文著者の紹介


研究者:Zhen Yang  

研究者の経歴:
1978–1982 B.S., Shenyang Pharmaceutical University, China
1983–1986 M.S., Shenyang Pharmaceutical University, China (Prof. Qihuai Chen)
1989–1992 Ph.D. The Chinese University of Hong Kong, China (Prof. Henry N. C. Wong)
1992–1995 Postdoc, The Scripps Research Institute, USA (Prof. K. C. Nicolaou)
1995–1998 Assistant professor, The Scripps Research Institute, USA
1998–2001 Institute Fellow, Harvard Medical School
2001– Professor, Peking University Shenzhen Graduate School, China

研究内容:合成方法論の開発、天然物合成、化学遺伝学

論文の概要

まず、エポキシド8から二工程で二環式化合物12を合成した。続いてmCPBAでエポキシ化し、中間体13としたのち、ルイス酸によるHouse–Meinwald転位でアルデヒド14へと誘導した。

次に有機リチウム試薬を付加させ、側鎖にシクロプロペンを導入した。続くPauson–Khand反応を詳細に検討したところ、W(CO)3(MeCN)3を触媒として用いた場合に、目的のジアステレオマー16aが収率30%で得られることを見出した[3]。本反応は環歪みのあるオレフィンを用いることが鍵であった[4]。そして、二工程で17を合成し、Birch条件下還元的にシクロプロパンを開環することで18とした。

その後、ホウ素エノラートを用いたアルドール反応により19のみを単一の異性体として与えた。なお、考え得る六員環遷移状態のうち、19の立体化学を与える遷移状態TS-Aが最安定であることが、DFT計算によって示されている。

続いて、得られたアルドール成績体から五工程の変換によりアリルアルコール20へと導いた。一重項酸素によりフラン環を酸化開裂したのち酸処理することでスピロケタール21とした。最後に種々の官能基変換を経て(–)-1の全合成を達成した。

図2 Spirochensilide Aの合成

 

以上、全22工程で(–)-1の初の不斉全合成が達成された。今後、合成研究と生物学的研究のさらなる展開が期待される。

参考文献

  1. Zhao, Q.-Q.; Song, Q.-Y.; Jiang, K.; Li, G.-D.; Wei, W.-J.; Li, Y.; Gao, K. Spirochensilides A and B, Two New Rearranged Triterpenoids from Abies Chensiensis. Org. Lett. 2015, 17, 2760–2763. DOI: 1021/acs.orglett.5b01166
  2. Yamamoto, Y.; Gaynor, R. B. Therapeutic Potential of Inhibition of the NF-κB Pathway in the Treatment of Inflammation and Cancer. J. Clin. Invest. 2001, 107, 135–142. DOI: 10.1172/JCI11914
  3. (a) Hoye, T. R.; Suriano, J. A. A [W(CO)5THF]-Mediated Pauson-Khand Reaction: Cyclizations of 1,6-Enynes via a Batch- Catalytic Protocol. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1154–1516. DOI: 10.1021/ja00056a053 (b) García-García, P.; Fernańdez-Rodríguez, M. A.; Rocaboy, C.; Andina, F.; Aguilar, E. A Sub-Stoichiometric Tungsten-Mediated Pauson−Khand Reaction: Scope and Limitations. J. Organomet. Chem. 2008, 693, 3092–3096. DOI: 10.1016/j.jorganchem.2008.06.032
  4. Pallerla, M. K.; Fox, J. M. Diastereoselective Intermolecular Pauson–Khand Reactions of Chiral Cyclopropenes. OrgLett. 2005, 7, 3593–3595. DOI: 10.1021/ol051456u (b) Pallerla, M. K.; Fox, J. M. Enantioselective Synthesis of (–)-Pentalenene. Org. Lett. 2007, 9, 5625–5628. DOI: 10.1021/ol702597y (c) Pallerla, M. K.; Yap, G. P. A.; Fox, J. M. Co-Complexes Derived from Alkene Insertionto Alkyne-Dicobaltpentacarbonyl Complexes: Insight into the Regioselectivity of Pauson–Khand Reactions of Cyclopropenes. J. Org. Chem. 2008, 73, 6137–6141. DOI: 10.1021/jo800776z

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