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医薬品

シクロクラビン cycloclavine

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シクロクラビン(cycloclavine)は、糸状菌Aspergillus japonicus.が生産する麦角アルカロイドである。シクロプロパン環を有するユニークな構造をしている。

麦角アルカロイドは、二つの目の菌類、三つの科の植物により生産される。麦角アルカロイドは、医薬品としても農薬としても非常に重要である。子宮収縮活性、血圧の調節、下垂体ホルモン分泌の制御、偏頭痛の予防など広範囲の薬理活性を示す。

 

シクロクラビンの生合成研究

全ての麦角アルカロイドは、共通の中間体であるchanoclavine-Iを経て生合成される。しかし、その下流の経路はまだ明らかになっていない点が多い。

2015年、Sarah O’connorらのグループによりシクロクラビンの生合成が明らかにされた。

O’connorらは、A. japonicus.のゲノム上に16.8 kbpの遺伝子クラスターを見つけた。このクラスターは8個の遺伝子から構成されているのだが、非常に興味深いことに、そのうちの7つの遺伝子はシクロクラビン類縁体のfestuclavine、argoclavin の遺伝子クラスターと予想されている配列と高い相同性を示した。(festuclavine、argoclavineともに推定の段階であり、生合成は明らかになっていない。)

O’connorらは、chanoclavine-Iを生産すると報告されているS. cerevisiaeA. japonicus. から取得した4つの遺伝子(EasA, EasD, EasG, EasH)を加え、cycloclavineが生産されることを確認した。

その後実験を重ね、以下に示す生合成経路が明らかとなった。

cycloclavine_scheme

 

異種発現・大量生産へ

O’connorらは、シクロクラビンの生合成遺伝子を酵母へと組み込んだ。この酵母発現系を用いることによって、培養液1L当たり529mg!ものシクロカルビンを得ることに成功した。一回の培養にかかる時間はわずか1週間である!!このような複雑な化合物を化学合成するには、より大量の試薬、有機溶媒、エネルギー、長い時間が必要であるため、複雑な天然物を簡単に合成することが出来るこのような異種発現系の確立は、極めて価値があると言える。

 

参考文献

  1. “Discovery and Reconstitution of the Cycloclavine BiosyntheticPathway—Enzymatic Formation of a Cyclopropyl Group”  Dorota Jakubczyk, Lorenzo Caputi, Anaelle Hatsch, Curt A. F. Nielsen, Melanie Diefenbacher, Jens Klein, Andrea Molt, Hartwig Schrçder, Johnathan Z. Cheng, Michael Naesby, and
Sarah E. O’Connor,  Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 5117-5121. DOI : anie.201410002
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女の子。研究所勤務。趣味は読書とハイキング ♪
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