“Total Synthesis of (+)-11,11′-Dideoxyverticillin A”
Kim, J.; Ashenhurst, J. A.; Movassaghi, M. Science 2009, 324, 238-241. DOI: 10.1126/science.1170777
随分と以前のお話になりますが、マサチューセッツ工科大学のMohammad Movassaghiらによって報告された論文です。
(+)-11,11′-Dideoxyverticillin Aは真菌の代謝産物であり、反応性の架橋ジスルフィドモチーフを持つアラニン-トリプトファンジペプチド二量体です。見るからに複雑な天然物ですね。今回Movassaghiらは、本アルカロイドの生合成を模倣した合成戦略により、基質の骨格や歪みを活かした立体構築、官能基導入そして短工程合成に成功しています。でわでわ、Movassaghiらの仕事を見ていきましょう。
逆合成解析
以下に著者らの逆合成経路を示しました。即ち、標的天然物はテトラオール体より誘導したテトラチオール体の酸化により合成可能と考え、4つの水酸基は二量体骨格を活かした立体選択的なテトラヒドロキシル化により導入することとしました。二量体骨格はL-アラニンとL-トリプトファンより誘導した基質を二量化反応の条件に付すことで構築可能と推察したとのこと。
合成
まず、L-アラニン誘導体とL-トリプトファン誘導体からジケトピペラジンを形成し、立体選択的なハロインドリン骨格構築を行っています。得られた臭素体をアセトン中コバルト試薬で処理することで、本全合成における鍵中間体である二量体を得ています。
得られた二量体をマンガン試薬を用いた条件に伏し、高立体選択的なテトラヒドロキシル化に成功しています。著者らは、基質の立体を上手く活用し、高立体選択的に4つの水酸基の導入に成功しています。なんでも、基質の歪みがこの反応のミソとのこと。複数の箇所を反応させると、多くの生成物ができるため制御が難しいですよね。詳しくは論文で。
続いて、テトラオール体から2工程で誘導したジオール体に4つのチオール基を導入後、標的天然物に誘導しています。不安定なアミナール構造を有する化合物を、上手く化学修飾しています。
短工程合成は「スゴイ！！！だけど、なんで？」と感じることがありませんか。読み手としては、合成戦略を如何に立案したかに興味があります。本論文では合成戦略について詳細に言及されており、短工程合成達成のプロセスについて勉強になります。また、基質の骨格を活かした4つの水酸基、チオール基の立体選択的導入など、興味が持てる内容だと思います。
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