[スポンサーリンク]

ディスカッション

細胞の中を旅する小分子|第三回(最終回)

前回は、薬が目的細胞周辺に到着し細胞膜を通過し細胞質の世界までの世界を覗いてみました。今回の旅は細胞質から核内に入り核内の目標タンパクに到達するまでです。

 

核内へ突入

小分子は、細胞質から核膜孔を通過し、核内に入ります(Fig.6)。核膜孔は、直径39nmの分子までは能動的に拡散し核内に移行します。リボソームなどの巨大な分子はGTPを利用したエネルギー依存的な輸送系で輸送されるようです。

 

Fig6

Fig.6 核膜孔 (Mol. Biol. Cell Fig.12-9a)

 

 

一つの核に納められているDNAの総延長はおよそ2 mといわれています。

しかし、核の大きさは10 μm程度です。

どういうカラクリが存在するのでしょうか?

核内にDNAを収納するためにクロマチンという構造が重要な役割を果たしています。このクロマチンはタンパク質とDNAからなる複合体です。では、どのように折り畳まれているのでしょうか?DNA分子はとても細長いので、もつれるのを防ぐためにヒストン(4種のタンパク質からなる8量体)という筒状のタンパク質に巻き付いて構造を保持しています。DNAがヒストン8量体におよそ約1.7周巻きついた(約140ー150bp)構造をヌクレオソームといいます。このヌクレオソームの直径は11 nmです。このヌクレオソームと次のヌクレオソームを繋ぐDNAをlinker DNAと呼び、これが繰り返されることでbeads-on-a-string構造をとります。ヌクレオソームの10 nmの繊維は更に折り畳まれ、直径30 nmの繊維状の構造を形成します。次にこの30 nmの繊維構造が300 nmの幅のひだ上の構造をとり、それがさらに直径700 nmまで折り畳まれることで、最終的に細胞分裂のため最も機能的かつ効率的に折り畳まれ染色体となります(Fig.7)。

 

Fig7

Fig. 7 DNAの核内への収納法 (Mol. Biol. Cell 4-72)

分裂期以外の核内はどうなっているのでしょうか?通常の状態で、クロマチンは凝集の度合いによって、強く折り畳まれているために遺伝子発現が抑制されている領域(ヘテロクロマチン)と凝集度が低いため遺伝子の転写が活発に行われている領域(ユーロクロマチン)というおおきく2つの領域に分類でき、核内に広がっています。これが分裂をスムーズに行うため、コンパクトに折り畳まれた染色体になり、細胞分裂が始まります。

DNAの2本鎖に目を向けるとその直径は2nmであり、小分子で対応できる大きさであることがわかります。有名なP.B.Dervan(http://dervan.caltech.edu/)のminor grooveを利用した小分子でのDNAの認識からわかるように、major grooveもminor grooveも小分子で認識可能な大きさの範囲です(Fig.8)。

Fig8

Fig.8 groove (Mol. Biol. Cell Fig. 4-5)

さて最後に終着点である核内の標的蛋白について述べて旅を終わることにしたいと思います。核内の標的というとDNAに目がいきますが、他にも転写因子や核内レセプター(サイトゾルで結合し核内に移行するものもある)などが有名です。最近話題のEpigeneticの標的としては、DNA本体への修飾を標的にすることは少なく、ヒストンのひげ(〜30AA)への翻訳後修飾、アセチル化、リン酸化、メチル化、ユビキチン化等が標的となっていることが多いようです。ヒストンのヒゲへの修飾・認識は、修飾酵素の阻害も含めて、蛋白蛋白相互作用(PPI)が重要な働きをしていることが多くあり、創薬targetとして注目を集めています。

終わりに

Fig9

Fig.9 summary (Mol. Biol. Cell Fig.9-1)

まとめとして、Fig.9の両図に生体内における小分子薬の大きさを緑の枠で示しました。細胞内の標的に作用する生理活性物質のすごさが少しはわかっていただけたでしょうか?実際の創薬では、細胞から動物に効く化合物を見出す事が次のステップとなります。いずれ、説明できればと思います。本寄稿が、化合物の分子レベルでの細胞内の動きの具体的なイメージ化に寄与できれば嬉しく思います。

参考文献

1.Molecular biology of the Cell (5th edition, Garland Science)

2. D.S.Goodsell, Trends in Biochem. Sci. 1991, 16, 203-206.

The following two tabs change content below.
MasaN.

MasaN.

博士(工)。できる範囲で。

関連記事

  1. 有機反応を俯瞰する ーシグマトロピー転位
  2. ESIPTを2回起こすESDPT分子
  3. 有機合成化学協会誌2017年5月号 特集:キラリティ研究の最前線…
  4. ~祭りの後に~ アゴラ企画:有機合成化学カードゲーム【遊機王】
  5. 2009年人気記事ランキング
  6. 不斉Corey-Chaykovskyエポキシド合成を鍵としたキニ…
  7. とある化学者の海外研究生活:スイス留学編
  8. 構造式を楽に描くコツ!? テクニック紹介

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 多重薬理 Polypharmacology
  2. ChemDraw の使い方【作図編④: 反応機構 (前編)】
  3. Dead Endを回避せよ!「全合成・極限からの一手」②
  4. 鉄系超伝導体の臨界温度が4倍に上昇
  5. 第13回 化学を楽しみ、創薬に挑み続ける ―Derek Lowe博士
  6. 櫻井英樹 Hideki Sakurai
  7. 山本 尚 Hisashi Yamamoto
  8. 化学分野での特許無効審判における 実験データの戦略的な活用方法【終了】
  9. Newton別冊「注目のスーパーマテリアル」が熱い!
  10. ベンゼンスルホヒドロキサム酸を用いるアルデヒドとケトンの温和な条件下でのアセタール保護反応

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

鉄カルベン活性種を用いるsp3 C-Hアルキル化

2017年、イリノイ大学 M. Christina Whiteらは鉄フタロシアニン触媒から生成するメ…

「生合成に基づいた網羅的な天然物全合成」—カリフォルニア大学バークレー校・Sarpong研より

「ケムステ海外研究記」の第19回目は、向井健さんにお願いしました。向井さんはカリフォルニア大…

研究者向けプロフィールサービス徹底比較!

研究者にとって、業績を適切に管理しアピールすることは重要です。以前にも少し触れましたが、科研費の審査…

天然有機化合物の全合成:独創的なものづくりの反応と戦略

概要生物活性天然有機化合物(天然物)は生命の40億年にわたる進化によって選択された高機能分子…

細菌を取り巻く生体ポリマーの意外な化学修飾

地球上に最もたくさんある有機化合物は何でしょう?それは、野菜や果物、紙、Tシャツ、木材、etc…身の…

有機分子触媒ーChemical Times特集より

関東化学が発行する化学情報誌「ケミカルタイムズ」。年4回発行のこの無料雑誌の紹介をしています。…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP