[スポンサーリンク]

ディスカッション

細胞の中を旅する小分子|第三回(最終回)

[スポンサーリンク]

前回は、薬が目的細胞周辺に到着し細胞膜を通過し細胞質の世界までの世界を覗いてみました。今回の旅は細胞質から核内に入り核内の目標タンパクに到達するまでです。

 

核内へ突入

小分子は、細胞質から核膜孔を通過し、核内に入ります(Fig.6)。核膜孔は、直径39nmの分子までは能動的に拡散し核内に移行します。リボソームなどの巨大な分子はGTPを利用したエネルギー依存的な輸送系で輸送されるようです。

 

Fig6

Fig.6 核膜孔 (Mol. Biol. Cell Fig.12-9a)

 

 

一つの核に納められているDNAの総延長はおよそ2 mといわれています。

しかし、核の大きさは10 μm程度です。

どういうカラクリが存在するのでしょうか?

核内にDNAを収納するためにクロマチンという構造が重要な役割を果たしています。このクロマチンはタンパク質とDNAからなる複合体です。では、どのように折り畳まれているのでしょうか?DNA分子はとても細長いので、もつれるのを防ぐためにヒストン(4種のタンパク質からなる8量体)という筒状のタンパク質に巻き付いて構造を保持しています。DNAがヒストン8量体におよそ約1.7周巻きついた(約140ー150bp)構造をヌクレオソームといいます。このヌクレオソームの直径は11 nmです。このヌクレオソームと次のヌクレオソームを繋ぐDNAをlinker DNAと呼び、これが繰り返されることでbeads-on-a-string構造をとります。ヌクレオソームの10 nmの繊維は更に折り畳まれ、直径30 nmの繊維状の構造を形成します。次にこの30 nmの繊維構造が300 nmの幅のひだ上の構造をとり、それがさらに直径700 nmまで折り畳まれることで、最終的に細胞分裂のため最も機能的かつ効率的に折り畳まれ染色体となります(Fig.7)。

 

Fig7

Fig. 7 DNAの核内への収納法 (Mol. Biol. Cell 4-72)

分裂期以外の核内はどうなっているのでしょうか?通常の状態で、クロマチンは凝集の度合いによって、強く折り畳まれているために遺伝子発現が抑制されている領域(ヘテロクロマチン)と凝集度が低いため遺伝子の転写が活発に行われている領域(ユーロクロマチン)というおおきく2つの領域に分類でき、核内に広がっています。これが分裂をスムーズに行うため、コンパクトに折り畳まれた染色体になり、細胞分裂が始まります。

DNAの2本鎖に目を向けるとその直径は2nmであり、小分子で対応できる大きさであることがわかります。有名なP.B.Dervan(http://dervan.caltech.edu/)のminor grooveを利用した小分子でのDNAの認識からわかるように、major grooveもminor grooveも小分子で認識可能な大きさの範囲です(Fig.8)。

Fig8

Fig.8 groove (Mol. Biol. Cell Fig. 4-5)

さて最後に終着点である核内の標的蛋白について述べて旅を終わることにしたいと思います。核内の標的というとDNAに目がいきますが、他にも転写因子や核内レセプター(サイトゾルで結合し核内に移行するものもある)などが有名です。最近話題のEpigeneticの標的としては、DNA本体への修飾を標的にすることは少なく、ヒストンのひげ(〜30AA)への翻訳後修飾、アセチル化、リン酸化、メチル化、ユビキチン化等が標的となっていることが多いようです。ヒストンのヒゲへの修飾・認識は、修飾酵素の阻害も含めて、蛋白蛋白相互作用(PPI)が重要な働きをしていることが多くあり、創薬targetとして注目を集めています。

終わりに

Fig9

Fig.9 summary (Mol. Biol. Cell Fig.9-1)

まとめとして、Fig.9の両図に生体内における小分子薬の大きさを緑の枠で示しました。細胞内の標的に作用する生理活性物質のすごさが少しはわかっていただけたでしょうか?実際の創薬では、細胞から動物に効く化合物を見出す事が次のステップとなります。いずれ、説明できればと思います。本寄稿が、化合物の分子レベルでの細胞内の動きの具体的なイメージ化に寄与できれば嬉しく思います。

参考文献

1.Molecular biology of the Cell (5th edition, Garland Science)

2. D.S.Goodsell, Trends in Biochem. Sci. 1991, 16, 203-206.

MasaN.

MasaN.

投稿者の記事一覧

博士(工)。できる範囲で。

関連記事

  1. 「アニオン–π触媒の開発」–ジュネーブ大学・Matile研より
  2. 水素結合の発見者は誰?
  3. 研究助成金&海外留学補助金募集:公益財団法人アステラス…
  4. あなたの体の中の”毒ガス”
  5. 水素社会~アンモニアボラン~
  6. 液晶中での超分子重合 –電気と光で駆動する液晶材料の開発–
  7. 未踏の構造に魅せられて―ゲルセモキソニンの全合成
  8. 市民公開講座 ~驚きのかがく~

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 連鎖と逐次重合が同時に起こる?
  2. 超臨界流体 Supercritical Fluid
  3. 伊丹健一郎 Kenichiro Itami
  4. 光刺激で超分子ポリマーのらせんを反転させる
  5. 第68回―「医療応用を志向したスマート高分子材料の開発」Cameron Alexander教授
  6. 研究室ですぐに使える 有機合成の定番レシピ
  7. 浦野 泰照 Yasuteru Urano
  8. リモートワークで結果を出す人、出せない人
  9. 特定の刺激でタンパク質放出速度を制御できるスマート超分子ヒドロゲルの開発
  10. 「鍛えて成長する材料」:力で共有結合を切断するとどうなる?そしてどう使う?

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

注目情報

注目情報

最新記事

第120回―「医薬につながる複雑な天然物を全合成する」Richmond Sarpong教授

第120回の海外化学者インタビューは、リッチモンド・サーポン教授です。カリフォルニア大学バークレー校…

DNAナノ構造体が誘起・制御する液-液相分離

第274回のスポットライトリサーチは、佐藤佑介 博士にお願いしました。液-液相分離は近年の一…

常圧核還元(水添)触媒 Rh-Pt/(DMPSi-Al2O3)

一般的な特長Rh-Pt/(DMPSi-Al2O3)は、優れた活性を示す水素還元(水添)触媒です。…

世界最高の耐久性を示すプロパン脱水素触媒

第273回のスポットライトリサーチは、北海道大学触媒科学研究所・中谷勇希さんにお願いしました。…

第119回―「腸内細菌叢の研究と化学プロテオミクス」Aaron Wright博士

第119回の海外化学者インタビューは、アーロン・ライト博士です。パシフィック・ノースウエスト国立研究…

化学者のためのエレクトロニクス講座~化合物半導体編

このシリーズでは、化学者のためのエレクトロニクス講座では半導体やその配線技術、フォトレジストやOLE…

次世代電池の開発と市場予測について調査結果を発表

この程、TPC マーケティングリサーチ株式会社(本社=大阪市西区、代表取締役社長=川原喜治)は、 次…

有機合成化学協会誌2020年9月号:キラルナフタレン多量体・PNNP四座配位子・π共役系有機分子・フェンタニル混入ヘロイン・プロオリゴ型核酸医薬

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2020年9月号がオンライン公開されました。完…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP