2015年、カリフォルニア大学ロサンゼルス校・Neil Gargらは、ニッケル触媒を用いることで，穏和な条件下でのアミド結合の切断を介するエステルの生成に成功した。

“Conversion of amides to esters by the nickel-catalysed activation of amide C–N bonds”
Hie, L.;  Nathel, N. F. F.; Shah, T. K.; Baker, E. L.; Hong, X.; Yang, Y.-F.; Liu, P.; Houk, K. N.; Garg, N. K. Nature 2015, 524, 79–83. doi:10.1038/nature14615

問題設定

アミドはタンパク質にも含まれるありふれた官能基である。 窒素原子の電子供与性による共鳴の寄与により、C-N結合は強固なものとなっており、合成の際に多くの反応条件下で許容であるため有用である。その一方で、アミドC-N結合を合成化学的に穏和に切断することは、酵素反応を除いていまだ難しい。従来報告されていたアミドの切断としては、Schwartz試薬によるアルデヒドへの変換やWeinrebアミドの有機金属試薬との反応などが挙げられる。

またアミドのエステル化では、強酸性または強塩基性、溶媒量のアルコールなど厳しい条件が一般に必要であった。確実性の高いアミドのエステル化としては、Keckによるアミド酸素メチル化後の加水分解による方法[1]が挙げられるが、この方法はメチルエステルに適用が限られる。

技術や手法のキモ

Gargらは、安価なニッケル触媒によってアミドのC-N結合を有機金属素過程（酸化的付加）によって活性化するというアプローチを用い、アミドの低反応性という課題を回避している。非常にマイルドな条件下に行うことができるため、アミドが合成的に有用なbuilding blocksになりうると主張している。

主張の有効性検証

①計算化学と実験両面からの反応検討

ベンズアミド を基質として安息香酸メチルを得るニッケル-NHC触媒反応の検討が、計算化学とともに行われている。N上の置換基によってアミド→エステル変換のエネルギー関係がどのように変わるかを調べるべく、計算化学からΔGおよび酸化的付加のエネルギー障壁が求められた。WeinrebアミドやN-アリールアミドがエネルギー的に有利であり、N-アルキルアミドは不利となる。実際の反応収率も、概ねこの傾向に沿っている。

最終的に、N-メチルアニリド(R¹ = Ph, R² = Me)を基質とした条件検討により、MeOH 1.2当量, 80℃の条件下で>99%収率を与える最適条件が定められた。

本反応では、Ni触媒およびNHC配位子（SIPr）のいずれが欠けても反応が進行しない。配位子の検討も行われており、SIPrが最善となっている。

②基質一般性の検討

アミド側とアルコール側の基質範囲が調べられている。アミド側の基質について、芳香族カルボン酸由来のアミドが主であり、脂肪族カルボン酸由来のアミドでは本反応は進行しなかった。一方、アルコール側基質は幅広く許容される。またアミド窒素がPhのみならずTsやBoc置換された基質でも反応は進行しており、熱力学的に有利である限り必ずしもアニリド基質である必要はない。

③触媒サイクル

DFT計算により図のような触媒機構が想定された。Niへの酸化的付加、配位子交換、還元的脱離から成る。酸化的付加の段階が律速（+26.0 kcal/mol）とされ、 反応全体は熱力学的に有利（ΔG=-6.8 kcal/mol）であると算出されている。

12や16からの脱カルボニル化経路についても遷移状態の計算が行われており、それぞれ不利であることが分かっている。

冒頭論文より引用･改変

④選択的アミド切断

二級アミドと三級アミドが混在する基質において、反応性の高い三級アミドのみを選択的にエステル化できること、エステルの存在下でアミドだけエステル化できることを示している。また、プロリンやバリン由来のアミド含有基質に対して本反応を行っても、反応条件が温和なためエピ化を起こさず高いeeを保つことができている。

議論すべき点

• エステル化に用いられるアルコールは適用範囲が広く、ほぼ当量使用で済む。アミド側の制限さえ克服できれば、多様なエステルへの変換に利用しやすい条件にはなるだろう。
• マイルドとは言え反応温度が80℃であるので、タンパク性の基質などへの展開を考えるならば、さらに穏和な条件への改良が求められる。

次に読むべき論文は？

• Zn触媒を用いて2工程 (one-pot)、40-60℃という条件にて、ルイス酸形式での一級アミド切断→エステル化が報告されている[2]。作り込んだアミドは必要。
• DPT-BM試薬を用いて中性条件室温下でO-Bn化を経由し、アミドの切断に成功している例もある[3]。

参考文献

1. Keck, G. E.; McLaws, M. D.; Wager, T. T. Tetrahedron 2000, 56, 9875. doi:10.1016/S0040-4020(00)00969-8
2. Wybon, C. C. D.; Mensch, C.; Hollanders, K.; Gadais, C.; Herrebout, W. A.; Ballet, S.; Maes, B. U. W.  ACS Catal. 2018, 8, 203. DOI: 10.1021/acscatal.7b02599
3. Yamada, K.; Karuo, Y.; Tsukada, Y.; Kunishima, M. Chem. Eur. J. 2016, 22, 14042. doi:10.1002/chem.201603120