概要

カルボン酸とアミンからアミドを形成する手法は、さまざまな応用が期待できる最重要反応の一つである。特に市販医薬の25%はアミドを含み、創薬化学研究で使用される化学反応の16％はアミド形成反応とされる。

従来型の方法は強酸加熱条件の使用、酸ハライドなどへの活性化、当量以上の縮合剤の使用など、条件の穏和さやアトムエコノミーの観点で諸々問題がある。そのような観点から、アミド結合形成を促進させる触媒的手法の開発が長年にわたり検討されている。触媒量を極少化出来れば、理想的には水のみを廃棄物に出来るため、高効率的反応への展開が期待できるためである。なかでもボロン酸触媒を用いる手法は毒性の懸念もなく、最有力な方法として注目を集めている。

基本文献

• Ishihara, K.; Ohara, S.; Yamamoto, H. J. Org. Chem. 1996, 61, 4196. DOI: 10.1021/jo9606564
• Gernigon, N.; Al-Zoubi, R. M.; Hall, D. G. J. Org. Chem. 2012, 77, 8386. DOI: 10.1021/jo3013258
• Ishihara, K.; Lu, Y. Chem. Sci. 2016, 7, 1276. DOI: 10.1039/c5sc03761a
• Wang, K.; Lu, Y.; Ishihara, K. Chem. Commun. 2018, 54, 5410. DOI: 10.1039/c8cc02558d

<mechanistic discussions>

• Arnold, K.; Davies, B.; Giles, R. L.; Grosjean, C.; Smith, G. E.; Whiting, A. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 813. doi: 10.1002/adsc.200606018
• Marcelli, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6840. doi:10.1002/anie.201003188
• Wang, C.; Yu, H.-Z.; Fu, Y.; Guo, Q.-X. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 2140. doi:10.1039/C3OB27367A
• Arkhipenko, S.; Sabatini, M. T.; Batsanov, A. S.; Karaluka, V.; Sheppard, T. D.; Rzepa, H. S.; Whiting, A. Chem. Sci. 2018, 9, 1058. doi:10.1039/C7SC03595K

<review>

• Zhang, H.; Hall, D. G. Aldrichimica Acta 2014, 47, 41. [website]
• Lundberg, H.; Tinnis, F.; Selander, N.; Adolfsson, H. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 2714. DOI: 10.1039/c3cs60345h
• de Figueiredo, R. M.; Suppo, J.-S.; Campagne, J.-M. Chem. Rev. 2016, 116, 12029. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00237

<importance of amide bond formation in medicinal chemistry>

• Ghose, A. K.; Viswanadhan, V. N.; Wendoloski, J. J. J. Comb. Chem. 1999, 1, 55. DOI: 10.1021/cc9800071
• Roughley, S. D.; Jordan, A. M. J. Med. Chem. 2011, 54, 3451. DOI: 10.1021/jm200187y
• Pattabiraman, V. R.; Bode, J. W. Nature 2011, 480, 471. doi:10.1038/nature10702

反応機構

研究初期より、カルボン酸と触媒から動的生成するアシルオキシボロン酸中間体が活性種と提唱されてきた。

しかしながら最近の機構解析研究により、下記の二核ボロン酸-カルボン酸複合体が活性種であることが提唱されている（Chem. Sci. 2018, 9, 1058.）。

反応例

Hallらは、電子的にチューニングを施したボロン酸触媒が、室温下にアミド形成反応を進行させることを報告している[1]。

柴﨑・熊谷らは、ヘテロ原子のみから成る安定な1,3-dioxa-5-aza-2,4,6-triborinane芳香環（DATB）が、アミド形成反応を強力に促進することを見いだしている[2]。epi化しやすいバリンC末端でも立体化学を損なうことなく反応が進行する。ペプチド伸長にも適用可能。NMR実験などから下記遷移状態に基づく反応機構が提唱されている。

参考文献

1. (a) Al‐Zoubi, R. M.; Marion, O.; Hall, D. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2876. doi:10.1002/anie.200705468 (b) Gernigon, N.; Al-Zoubi, R. M.; Hall, D. G. J. Org. Chem. 2012, 77, 8386. DOI: 10.1021/jo3013258
2. (a) Noda, H.; Furutachi, M.; Asada, Y.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Nat. Chem. 2017, 9, 571. doi:10.1038/nchem.2708 (b) Liu, Z.; Noda, H.; Shibasaki, M.; Kumagai, N. Org. Lett. 2018, 20, 612. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03735

関連反応

• 縮合剤
• フィッシャー・スペイア エステル合成

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外部リンク

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