[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

タミフルの新規合成法

[スポンサーリンク]

An iron carbonyl approach to the influenza neuraminidase inhibitor oseltamivir.
Bromfield, K. M.; Graden, H.; Hagberg, D. P.; Olsson, T.; Kann, N. Chem. Commun. 2007, 3183.  DOI:10.1039/b703295a

現在もっとも知名度の高い医薬品であろうタミフル。副作用疑惑で何かと世間を騒がせていますが、大変良く効く抗インフルエンザ薬であることは疑いありません。世論に流され安直に使用停止、という結末にならないよう、きちっとした科学的データを示し、適正使用に向けての取り組みを着実に進めていって欲しいものです。

さて最近、タミフルの新たな合成法がスウェーデンのNina Kann准教授らによって、Chemical Communication誌に報告されました。鍵工程として鉄カルボニルの化学を利用していることが特徴です。

タミフルの合成で難しい点は、シクロヘキセン環上に連続する不斉中心をいかに立体選択的に構築するか、ということです。これまでに、米ハーバード大のコーリー教授、東大薬学部の柴崎正勝教授によってタミフルの不斉合成が報告されています。いずれの例も独自に開発した不斉触媒を用いて、足がかりとなる不斉中心を上手く構築しています (詳細はこちらの記事をご参照ください)。

今回報告されたルートでは、面不斉をもつキラル鉄カルボニル-ジエン錯体を巧みに用いた、立体選択的な官能基導入が実現されています。この鉄錯体は以下の通り、キラル補助基の付加後、HPLCで分離し、補助基を酸条件で除去して調製しています。0価の鉄原子は電子豊富であり、隣接位のカルボカチオンを安定化できる、ということが変換のポイントになります。

CStamiflu

 

このカチオン性錯体は、求核剤(BocNH2)存在下に付加を受けます。鉄カルボニル部位の反発を避ける方向から反応が起きます。引き続き、鉄カルボニルを酸化的に除去して、カルバメート基のDirecting Effectを利用して、mCPBAエポキシ化を立体選択的に進行させています。

CStamiflu2

 

タミフルのような、シクロヘキセン骨格を持つ化合物を綺麗に作ろうとすると、大抵の合成化学者はDiels-Alder反応を使いたがるのではと思います。選択性の予測が可能で、かつ信頼性が大変高いためです。一方で今回のルートは、 炭素骨格が最初からそろっている基質に官能基を生やしていくルートであり、独創的なアプローチのルートだと思えます。

ただ勿論完璧なルートというわけではありません。いくつか簡単に思い付くデメリットとしては、①有毒で酸素に不安定なカルボニル錯体を当量用いなければならない、②高価なキラル補助基を用いた光学分割が必要で、基質の半分が不要になってしまう などでしょうか。

「有毒な試薬をたくさん使って医薬品を作ることに何の意味があるのか?とても実用に堪えないじゃないか?」という批判は、こういった類の仕事につきものです。とはいえ、それはもっとも簡単なレベルの批判だと思えますが。

そういったルートでも、将来的に問題点を解決するブレイクスルーが達成されれば、一挙に実用候補にあがるルートになるかもしれません。また、別ルートの合成研究からは、今まで気づかなかったハードルが浮き彫りになることも多く、既存法に対する問題提起を行うことにもつながります。 勿論、より良い合成ルート確立に向けてのたたき台としても使えます。確立されたルートが沢山あるほど、効率よく作るためのヒントが増え、良いものが開発しやすくなるわけですから。

もちろん、ロシュ社のプロセスルートは相当に完成度が高く、いくら新たな高効率ルートが開発されたとしても、それと直接とって代わることは当面なさそうです。アカデミックルートへの切り替えはロシュにとって旨味がない、という認識はおそらく正しいでしょう。 とはいえ将来物質特許が切れたとき、つまり他の製薬会社がジェネリックとして売り出すときに、ルートの一部や改良ルートが使われるのではないか――こういった話であれば、現実的可能性はありそうです(勿論全くそのまま、と言うわけにはいかないでしょうが)。

いずれにせよ学術領域では、「制約の多い企業研究者が考えつかないような視点・発想での合成ルートを考案・提案・実現する」ことこそが重要なのだと思います。

関連リンク

Fresh approach to Tamiflu Production(Chemistry World)

オセルタミビル(Wikipedia)

Oseltamivir(Wikipedia)

cosine

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. アメリカで Ph.D. を取る -Visiting Weeken…
  2. 異分野交流のすゝめ
  3. マイルの寄付:東北地方太平洋沖地震
  4. 第98回日本化学会春季年会 付設展示会ケムステキャンペーン Pa…
  5. BASF150年の歩みー特製ヒストリーブックプレゼント!
  6. 鉄とヒ素から広がる夢の世界
  7. 酸と塩基のつとめを個別に完遂した反応触媒
  8. ジェフ・ボーディ Jeffrey W. Bode

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. できる研究者の論文生産術―どうすれば『たくさん』書けるのか
  2. C–S結合を切って芳香族を非芳香族へ
  3. 明るい未来へ~有機薄膜太陽電池でエネルギー変換効率7.4%~
  4. N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン:N,N,N’,N’-Tetramethylethylenediamine
  5. 【太陽HD】”世界一の技術”アルカリ現像型ソルダーレジストの開発
  6. 消せるボールペンのひみつ ~30年の苦闘~
  7. ラロック インドール合成 Larock Indole Synthesis
  8. テトラサイクリン類の全合成
  9. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 5th Edition
  10. 遠藤章 Akira Endo

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

換気しても、室内の化学物質は出ていかないらしい。だからといって、健康被害はまた別の話!

Human health is affected by indoor air quality. On…

海外機関に訪問し、英語講演にチャレンジ!~② アポを取ってみよう~

海外学会のついでに近郊機関に訪問し、ディスカッションと英語講演にトライしてみよう!シリーズ記事です。…

海外機関に訪問し、英語講演にチャレンジ!~① 基本を学ぼう ~

筆者は年1~2回ほど海外学会へ参加し、研究成果を対外的に発表しています。ここ数年はそれに数日の滞在を…

ケムステのライターになって良かったこと

先日、Chem-Stationのスタッフのやぶさんがスタッフになって良かったこと、Chem-Stat…

ワイリーからキャンペーンのご案内 – 化学会・薬学会年会参加予定だったケムステ読者の皆様へ

学会会場で予定していたケムステ読者向けキャンペーンを実施します!(追記:公開早々に1.メルマガ登…

ケムステスタッフ Zoom 懇親会を開催しました【後編】

今話題のオンライン会議ツールである Zoom を使って、日本時間3月21日 18:00  (太平洋時…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP