フラグメント創薬(Fragment-Based Drug Discovery/Design, FBDD)は、2000年代の初頭に基礎が出来上がり、発達してきた低分子生物活性物質の開発手法である。

標的タンパク質と効率よく結合する分子を見つけることを最優先し、フラグメントと呼ばれる分子量300未満の小さな分子のスクリーニングから始まることが特徴。これらのフラグメントは一般に生理活性をほとんど持たず、通常のアッセイでは評価できない。そのため、NMRやX線結晶構造解析などの分析学的検出法を用いる。

利点と欠点

メリット

• 比較的少数のフラグメントを用いて、空間的に小さなポケットを精密に探索することが可能
• 薬理活性の弱いフラグメントを出発点にしても、自由度の高いメディシナルケミストリーによって活性の向上をスピーディに実現できる

デメリット

• NMRやX線結晶構造解析など、複数の解析を組み合せなければいけない
• 標的タンパク質の大量調製が必要である

現在、FBDDはハイスループットスクリーニングと相補的な生物活性物質の開発手法として、多くの製薬企業において運用されている。

参考文献

1. “A decade of fragment-based drug design: strategic advances and lessons learned” Philip J. Hajduk and Jonathan Greer Nature Reviews 6(3), 211-219
2. “Fragment-Based Drug Discovery : その概念と狙い” 田中大輔 YAKUGAKU ZASSHI 130(3) 315-323
3. “Fragment-Based Drug DiscoveryのためのNMRスクリーニング” 半沢宏之，滝沢剛 YAKUGAKU ZASSHI 130(3) 325-333
4. “The rise of fragment-based drug discovery” Christopher W. Murray and David C. Rees Nature Chemistry 1(3) 187-192
5. “Allosteric non-bisphosphonate FPPS inhibitors identified by fragment-based discovery” Wolfgang Jahnke, Jean-Michel Rondeau, Simona Cotesta, Andreas Marzinzik, Xavier Pellé, Martin Geiser, André Strauss, Marjo Götte, Francis Bitsch, René Hemmig, Chrystèle Henry, Sylvie Lehmann, J Fraser Glickman, Thomas P Roddy, Steven J Stout & Jonathan R Green Nature Chemical Biology 6(9), 660–666.

関連書籍

[amazonjs asin=”0470058137″ locale=”JP” title=”Fragment-Based Drug Discovery: A Practical Approach”][amazonjs asin=”047025761X” locale=”JP” title=”Lead Generation Approaches in Drug Discovery”][amazonjs asin=”B0193AJEYK” locale=”JP” title=”Fragment-based Drug Discovery: Lessons and Outlook, Volume 67 (Methods and Principles in Medicinal Chemistry)”][amazonjs asin=”1493946145″ locale=”JP” title=”Fragment-Based Methods in Drug Discovery (Methods in Molecular Biology)”]

関連リンク

• 小さな分子からの創薬：Fragment-Based Drug Discovery
• Piece by Piece (C&EN)