トーマス-ワード（Thomas R. Ward、1964年1月8日生）は、スイスの生物無機化学者である。現在、バーゼル大学教授。

経歴

1987 フリブール大学化学科卒業
1988-1991 チューリッヒ工科大学博士号取得 （Prof. L. M. Venanzi、Prof. D. Seebach）
1991-1992 コーネル大学博士研究員（Prof. R. Hoffmann）
1992-1993 ローザンヌ大学博士研究員（Prof. C. Floriani）
1993-2000 ベルン大学 (independent career)
2000-2008 ヌーシャテル大学 (Full professor)
2008-現職 バーゼル大学 (Full professor)

受賞歴

1991 ETH Medal
1993 A. Werner Fellowship
1998 A. Werner Prize
2000 Swiss National Science Foundation Förderungsprofessur
2005 the Czech Academy of Sciences
2016 ERC advanced grant

研究業績

ビオチンとストレプトアビジンの親和性を利用した人工金属酵素の開発

人工金属酵素を作る方法は、一般的には

1. 天然に存在する金属酵素の改変
2. 触媒能を有さない金属タンパク質への触媒能の賦与
3. 金属を含まないタンパク質への人工金属錯体の導入

に大別される。3つ目の方法論に基づく人工金属酵素の初めての例は1978年にWhitesidesらによって報告されている^[1]。Whitesidesらはビオチンとアビジン間の強い結合に着目し、ビオチンを修飾した金属錯体をアビジン間へと導入している。その後、分子生物学、構造生物学の飛躍的な発展に伴い2000年前後から、人工金属酵素の開発が盛んになった。

WardはWhitesidesらが利用したアビジンではなくストレプトアビジン (Sav) を用い、遺伝子工学的手法と組み合わせSavに変異導入し、金属錯体近傍の空間を最適化することですることで、高い反応性及びエナンチオ選択性を発現する人工金属酵素の創出に成功している。これまでに酸化反応、水素添加反応、鈴木-宮浦カップリング、オレフィンメタセシス、C–H結合活性化などを触媒する人工酵素を報告している。

また、新規な人工金属酵素の構築のみならず、Wardらは人工金属酵素のユニークな利用法についても研究を展開している。近年、Chemoenzymatic synthesisが注目を集めているが^[2]、金属錯体と酵素の同時使用では、金属錯体あるいは酵素の失活が問題となる。

Wardらは、望みの触媒能を有する金属錯体をSavに導入することで、酵素との同時使用を可能とした^[3]。このコンセプトに基づき、人工酵素によって天然酵素の機能を補完した例 (酵素の活性を向上させる合成補酵素のin situ再生系の構築) や、複数の天然酵素とのカスケード反応を可能にするため、天然の補酵素によって駆動する人工金属酵素の例^[4]を報告している。

さらにこれらの研究を発展させ、夾雑系である大腸菌内部での人工金属酵素の構築についても報告している^[5]。本研究の目的は人工金属酵素の人工進化である。従来の人工金属酵素の構築手法では、ホストとなるタンパク質の精製の過程を伴うため、多重変異の導入による最適化(人工進化)が困難であった。しかしながら、本論文では大腸菌内部での人工金属酵素の構築を示し、それによって可能となった人工金属酵素の人工進化に成功している。

上述のように、Wardらが報告している人工金属酵素では、1. ホストタンパク質の最適化により導入される錯体触媒能の向上、2. 金属錯体触媒能と酵素機能の共存 (生体内での構築も可能)が可能である。このWardらの方法論は天然に存在しない触媒能を細胞内へと導入できるため、代謝工学へのアプリケーションが期待される。

関連文献

1.  Wilson, M. E.; Whitesides, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 306. DOI: 10.1021/ja00469a064.
2. Denard, C. A.; Hartwig, J. F.; Huimin Zhao, H. ACS Catal., 2013, 3, 2856–2864. DOI: 10.1021/cs400633a.; Köhler, V.; Turner, N. J. Chem. Commun, 2015, 51, 450-464. DOI: 10.1039/C4CC07277D.; Verho, O.; Bäckvall, Jan-E. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 3996-4009. DOI: 10.1021/jacs.5b01031.
3. Köhler, V.; Wilson, Y. M.; Dürrenberger, M.; Ghislieri, D.; Churakova, E.; Quinto, T.; Knörr, L.; Häussinger, D.; Hollmann, F.; Turner, N. J.; Ward, T. R. Nat. Chem. 2013, 5, 93. DOI: 10.1038/nchem.1498.
4. Okamoto, Y; Köhler, V;  Ward, T. R. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5781-5784. DOI: 10.1021/jacs.6b02470.
5. Jeschek, R.; Reuter, T.; Heinisch, C.; Trindler, J.; Klehr,; S. Panke,; T. R. Ward,; Nature 2016, 537, 661-665. doi:10.1038/nature19114.

関連書籍

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関連リンク

• Thomas R. Ward Group : Official website
• NCCR MSE : NCCR website
• NCCR MSE, Artificial Metalloenzymes : NCCR website