[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

剛直な環状ペプチドを与える「オキサゾールグラフト法」

[スポンサーリンク]

トロント大学・Andrei Yudinらは、鎖状ペプチド両端を1,3,4-オキサジアゾール(odz)骨格で連結することで、大環状ペプチドミメティクスを単工程合成可能な手法を開発した。平面性非天然骨格であるodz基は分子内水素結合を安定化し、剛直なターン構造形成を促して大員環配座を固定する。この結果として高い膜透過性を誇るペプチド化合物が得られてくる。

“Oxazole grafts in peptide macrocycles”
Frost, J. R.; Scully, C. C. G.; Yudin, A. K.* Nat. Chem. 2016, 8, 1105. doi:10.1038/nchem.2636

問題設定と解決した点

 大環状ペプチドはそのサイズや構造的複雑度・プロテアーゼ耐性などから、タンパク―タンパク相互作用阻害などの難関医薬標的を狙いうる化合物群として注目を集めている [1]。またペプチド医薬の分子内水素結合モジュレータは極性表面積を減じうるため、膜透過性や医薬特性の改善などが期待できる[2]。

 著者らはN-イソシアニミノ)トリフェニルホスホラン(Pinc試薬, Ph3P=N−N+≡C)[3]とアルデヒドを用いたUgi反応形式を応用することで、温和な条件下にodz基を組み込みつつペプチド環化を行なう反応を開発した。odzは平面性・加水分解耐性・剛直性を有するアミド結合の生物学的等価体[4]として知られるため、高い膜透過性が期待できるペプチドミメティクスの簡便合成法としても価値がある。

技術や手法のキモ

 Pinc試薬はbench-stableであり、求核的なアミノ基とイソシアノ基を同一分子内に持つ。またホスホニウム基がカチオン性なのでカルボン酸アニオンを引きつけ、大環状化に効果的であることも予想される。アルデヒドの部分にも多様性付与が行える。

 著者らが提唱する”amphoteric molecule”(構造内に求電子部位と求核部位を同時保有する分子)概念から活用を発想されているようだ[5]。

主張の有効性検証

①反応条件の同定・生成物の構造決定

 モデルペプチドとしてPro-Gly-Leu-Gly-Phe(PGLGF)を使用し、環化反応を検討。溶媒は各成分の溶解度の都合からCH2Cl2/CH3CN=1/1を選択。混ぜるだけの簡便操作で68%収率にて環化体が得られる。

 二量体・オリゴマー・他の副生成物はほとんど生成しない(LC-MS・1H NMRで確認)。環状ペプチド構造はX線結晶構造解析からも確認。0.1 M程度の高濃度でも環化が優先することから、試薬とのtwitterionic相互作用に起因すると推測される。

②基質一般性の検討

 4~7残基鎖状ペプチドで検討。基質の多くは0.1M濃度で溶けないので、その場合は25 mM・50にて実施。

 環化に有効とされるプロリン残基がなくとも進行する。環化の難しい4残基ペプチドにも使える。サルコシン(Sar: N-Me-glycine)含有ペプチドにも適用可能。側鎖ミミックとしてのアルデヒド成分も変更可能。

③分子内水素結合特性の評価

 アミドプロトンの温度-化学シフト係数(Tcoeff)を温度可変NMRで追跡し、分子内水素結合の存在を見積もっている[6]。

 odz環化[PGLGF]ではGly2-NHとPhe5-NHの間で水素結合が形成されていること、単一配座で存在することが示唆される。アルデヒド根元の不斉点が異なるジアステレオマー同士でも同様の水素結合パタンを示す。一方で比較用のアミド環化体cyclo[PGLGFA]では、Leu3-NHでのみ水素結合が観測され、複数の配座を取りえる。配列の異なるペプチドでも似た傾向が見られることから、この効果はodz単位に由来するものと考察される。

 プロリンが含まれないodz環化体に関しては、複数の配座混合物として観測される。N末プロリン含有ペプチドで配座が特に強く固定される理由を追跡すべく、NBO解析を行なったところ、プロリン窒素とGly2-NH、odz酸素間での水素結合の存在が示唆された。

④膜透過性の評価

 PAMPA法で評価したところ、大抵のodz環化体は高い膜透過性を示した。一方で比較用であるアミド環化体は、5つのうち4つが膜非透過となった。X線像からアルデヒド由来の側鎖が親水基のマスクとして働くことが推測されたので、アルデヒド側鎖を変えたodz環化[PGLGF]で比較すると、Et基をBn基, iBu基に変更することで膜透過性が向上することが分かった。すなわちアルデヒドの変更によっても、医薬物性の改善が行える。

 極性表面積値(%PSA)の比較を行うと、odz環化体とアミド環化体では大きな差がないことが判明した。すなわち、膜透過性の向上は極性の変化ではなく、odz部位のユニークな水素結合特性・配座効果にあると結論づけられる。

議論すべき点

  • アルデヒドの根本は立体制御が難しそうだが、大抵は単一ジアステレオマーで取れるらしい。理由は不明。
  • 有機溶媒中での反応が想定されているので、親水基を含むペプチドは側鎖保護が必要。
  • Pinc試薬による環化反応機構は、修士過程レベルの大学院生に丁度良い課題と思うので、各自考えて見て欲しい。

次に読むべき論文は?

  • 大環状(ペプチド)医薬の特徴を記した総説[1,2]
  • Twitterionic制御を取り入れた触媒・反応開発研究
  • Yudinらが研究蓄積を持つ”amphoteric molecules”概念に基づく有機合成法[5]

参考文献

  1. Driggers, E. M.; Hale, S. P.; Lee, J.; Terrett, N. K. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 608. doi:10.1038/nrd2590
  2. Bhat, A.; Roberts, L. R.: Dwyer, J. J. Eur. J. Med. Chem. 2015, 94, 471. doi:10.1016/j.ejmech.2014.07.083
  3. [3] (a) Weinberger, B.; Fehlhammer, W. P. Angew. Chem. Int. Ed. 1980, 19, 480. DOI: 10.1002/anie.198004801 (b) Stolzenberg, H.; Weinberger, B.; Fehlhammer,W. P.; Pühlhofer, F. G.; Weiss, R. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 4263. DOI: 10.1002/ejic.200500196 オキサジアゾール合成への適用:(c) Souldozi, A. ; Ramazani, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1549. doi:10.1002/ejic.200500196 (d) Ramazani, A.; Rezaei, A. Org. Lett. 2010, 12, 2852. DOI: 10.1021/ol100931q
  4. [4] Borg, S.; Estenne-Bouhtou, G.; Luthman, K.; Gsoeregh, I.; Hesselink, W.; Hacksell, U. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112. DOI: 10.1021/jo00115a029
  5. (a) He, Z.; Zajdlik, A.; Yudin, A. K. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1029. doi:10.1021/ar400210c (b) Yudin, A. K. Chem. Heterocycl. Compd. 2012, 48, 191. doi:10.1007/s10593-012-0982-6 (C) Hili, R.; Yudin, A. K. Chem. Eur. J. 2007, 13, 6538. doi:10.1002/chem.200700710
  6. 1H NMR 測定温度の上昇に伴い、4 ppb/K 以下の率でしか化学シフトが変化しない場合、強固な分子内水素結合の存在が示唆される。
cosine

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 「遷移金属を用いてタンパク質を選択的に修飾する」ライス大学・Ba…
  2. 沖縄科学技術大学院大学(OIST) 教員公募
  3. MEXT-JST 元素戦略合同シンポジウム ~元素戦略研究の歩み…
  4. 27万種類のビルディングブロックが購入できる!?
  5. 研究テーマ変更奮闘記 – PhD留学(前編)
  6. UCLA研究員死亡事故・その後
  7. 柴田科学 合成反応装置ケミストプラザ CP-400型をデモしてみ…
  8. とある化学者の海外研究生活:スイス留学編

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 学術変革領域(B)「糖化学ノックイン」発足!
  2. 電気化学的HFIPエーテル形成を経る脱水素クロスカップリング反応
  3. 「物質と材料のふしぎ」4/17&21はNIMS一般公開
  4. ジボラン(diborane)
  5. 環化異性化反応 Cycloisomerization
  6. 単一分子の電界発光の機構を解明
  7. 三菱ケミカル「レイヨン」買収へ
  8. 赤﨑 勇 Isamu Akasaki
  9. 金よりも価値のある化学者の貢献
  10. 付設展示会に行こう!ーシグマアルドリッチ編ー

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2017年5月
« 4月   6月 »
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031  

注目情報

注目情報

最新記事

ポンコツ博士の海外奮闘録 外伝② 〜J-1 VISA取得編〜

ポンコツシリーズ番外編 その2 J-1 VISA取得までの余談と最近日本で問題になった事件を経験した…

結合をアリーヴェデルチ! Agarozizanol Bの全合成

セスキテルペンAgarozizanol Bの全合成が初めて達成された。光照射下で進行するカスケード反…

有機合成化学協会誌2022年1月号:無保護ケチミン・高周期典型金属・フラビン触媒・機能性ペプチド・人工核酸・脂質様材料

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2022年1月号がオンライン公開されました。本…

第167回―「バイオ原料の活用を目指した重合法の開発」John Spevacek博士

第167回の海外化学者インタビューは、ジョン・スペヴァセック博士です。Aspen Research社…

繊維強化プラスチックの耐衝撃性を凌ぐゴム材料を開発

名古屋大学大学院工学研究科有機・高分子化学専攻の 野呂 篤史講師らの研究グループは、日本ゼオンと共同…

反応化学の活躍できる場を広げたい!【ケムステ×Hey!Labo 糖化学ノックインインタビュー②】

2021年度科学研究費助成事業 学術変革領域研究(B)に採択された『糖鎖ケミカルノックインが拓く膜動…

UiO-66: 堅牢なジルコニウムクラスターの面心立方格子

UiO-66 は六核ジルコニウムオキシクラスターを SBU に持ち、高い熱安定性 · 化学安定性を示…

危ない試薬・面倒な試薬の便利な代替品

実験室レベルでは、未だに危険な試薬を扱わざるを得ない場合も多いかと思います。tert…

赤外線の化学利用:近赤外からテラヘルツまで

(さらに…)…

【誤解してない?】4s軌道はいつも3d軌道より低いわけではない

3d 遷移金属は、多くが (3d)n(4s)2 という中途半端に 3d 軌道が埋まったまま 4s 軌…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP