[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

剛直な環状ペプチドを与える「オキサゾールグラフト法」

[スポンサーリンク]

トロント大学・Andrei Yudinらは、鎖状ペプチド両端を1,3,4-オキサジアゾール(odz)骨格で連結することで、大環状ペプチドミメティクスを単工程合成可能な手法を開発した。平面性非天然骨格であるodz基は分子内水素結合を安定化し、剛直なターン構造形成を促して大員環配座を固定する。この結果として高い膜透過性を誇るペプチド化合物が得られてくる。

“Oxazole grafts in peptide macrocycles”
Frost, J. R.; Scully, C. C. G.; Yudin, A. K.* Nat. Chem. 2016, 8, 1105. doi:10.1038/nchem.2636

問題設定と解決した点

 大環状ペプチドはそのサイズや構造的複雑度・プロテアーゼ耐性などから、タンパク―タンパク相互作用阻害などの難関医薬標的を狙いうる化合物群として注目を集めている [1]。またペプチド医薬の分子内水素結合モジュレータは極性表面積を減じうるため、膜透過性や医薬特性の改善などが期待できる[2]。

 著者らはN-イソシアニミノ)トリフェニルホスホラン(Pinc試薬, Ph3P=N−N+≡C)[3]とアルデヒドを用いたUgi反応形式を応用することで、温和な条件下にodz基を組み込みつつペプチド環化を行なう反応を開発した。odzは平面性・加水分解耐性・剛直性を有するアミド結合の生物学的等価体[4]として知られるため、高い膜透過性が期待できるペプチドミメティクスの簡便合成法としても価値がある。

技術や手法のキモ

 Pinc試薬はbench-stableであり、求核的なアミノ基とイソシアノ基を同一分子内に持つ。またホスホニウム基がカチオン性なのでカルボン酸アニオンを引きつけ、大環状化に効果的であることも予想される。アルデヒドの部分にも多様性付与が行える。

 著者らが提唱する”amphoteric molecule”(構造内に求電子部位と求核部位を同時保有する分子)概念から活用を発想されているようだ[5]。

主張の有効性検証

①反応条件の同定・生成物の構造決定

 モデルペプチドとしてPro-Gly-Leu-Gly-Phe(PGLGF)を使用し、環化反応を検討。溶媒は各成分の溶解度の都合からCH2Cl2/CH3CN=1/1を選択。混ぜるだけの簡便操作で68%収率にて環化体が得られる。

 二量体・オリゴマー・他の副生成物はほとんど生成しない(LC-MS・1H NMRで確認)。環状ペプチド構造はX線結晶構造解析からも確認。0.1 M程度の高濃度でも環化が優先することから、試薬とのtwitterionic相互作用に起因すると推測される。

②基質一般性の検討

 4~7残基鎖状ペプチドで検討。基質の多くは0.1M濃度で溶けないので、その場合は25 mM・50にて実施。

 環化に有効とされるプロリン残基がなくとも進行する。環化の難しい4残基ペプチドにも使える。サルコシン(Sar: N-Me-glycine)含有ペプチドにも適用可能。側鎖ミミックとしてのアルデヒド成分も変更可能。

③分子内水素結合特性の評価

 アミドプロトンの温度-化学シフト係数(Tcoeff)を温度可変NMRで追跡し、分子内水素結合の存在を見積もっている[6]。

 odz環化[PGLGF]ではGly2-NHとPhe5-NHの間で水素結合が形成されていること、単一配座で存在することが示唆される。アルデヒド根元の不斉点が異なるジアステレオマー同士でも同様の水素結合パタンを示す。一方で比較用のアミド環化体cyclo[PGLGFA]では、Leu3-NHでのみ水素結合が観測され、複数の配座を取りえる。配列の異なるペプチドでも似た傾向が見られることから、この効果はodz単位に由来するものと考察される。

 プロリンが含まれないodz環化体に関しては、複数の配座混合物として観測される。N末プロリン含有ペプチドで配座が特に強く固定される理由を追跡すべく、NBO解析を行なったところ、プロリン窒素とGly2-NH、odz酸素間での水素結合の存在が示唆された。

④膜透過性の評価

 PAMPA法で評価したところ、大抵のodz環化体は高い膜透過性を示した。一方で比較用であるアミド環化体は、5つのうち4つが膜非透過となった。X線像からアルデヒド由来の側鎖が親水基のマスクとして働くことが推測されたので、アルデヒド側鎖を変えたodz環化[PGLGF]で比較すると、Et基をBn基, iBu基に変更することで膜透過性が向上することが分かった。すなわちアルデヒドの変更によっても、医薬物性の改善が行える。

 極性表面積値(%PSA)の比較を行うと、odz環化体とアミド環化体では大きな差がないことが判明した。すなわち、膜透過性の向上は極性の変化ではなく、odz部位のユニークな水素結合特性・配座効果にあると結論づけられる。

議論すべき点

  • アルデヒドの根本は立体制御が難しそうだが、大抵は単一ジアステレオマーで取れるらしい。理由は不明。
  • 有機溶媒中での反応が想定されているので、親水基を含むペプチドは側鎖保護が必要。
  • Pinc試薬による環化反応機構は、修士過程レベルの大学院生に丁度良い課題と思うので、各自考えて見て欲しい。

次に読むべき論文は?

  • 大環状(ペプチド)医薬の特徴を記した総説[1,2]
  • Twitterionic制御を取り入れた触媒・反応開発研究
  • Yudinらが研究蓄積を持つ”amphoteric molecules”概念に基づく有機合成法[5]

参考文献

  1. Driggers, E. M.; Hale, S. P.; Lee, J.; Terrett, N. K. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 608. doi:10.1038/nrd2590
  2. Bhat, A.; Roberts, L. R.: Dwyer, J. J. Eur. J. Med. Chem. 2015, 94, 471. doi:10.1016/j.ejmech.2014.07.083
  3. [3] (a) Weinberger, B.; Fehlhammer, W. P. Angew. Chem. Int. Ed. 1980, 19, 480. DOI: 10.1002/anie.198004801 (b) Stolzenberg, H.; Weinberger, B.; Fehlhammer,W. P.; Pühlhofer, F. G.; Weiss, R. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 4263. DOI: 10.1002/ejic.200500196 オキサジアゾール合成への適用:(c) Souldozi, A. ; Ramazani, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1549. doi:10.1002/ejic.200500196 (d) Ramazani, A.; Rezaei, A. Org. Lett. 2010, 12, 2852. DOI: 10.1021/ol100931q
  4. [4] Borg, S.; Estenne-Bouhtou, G.; Luthman, K.; Gsoeregh, I.; Hesselink, W.; Hacksell, U. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112. DOI: 10.1021/jo00115a029
  5. (a) He, Z.; Zajdlik, A.; Yudin, A. K. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1029. doi:10.1021/ar400210c (b) Yudin, A. K. Chem. Heterocycl. Compd. 2012, 48, 191. doi:10.1007/s10593-012-0982-6 (C) Hili, R.; Yudin, A. K. Chem. Eur. J. 2007, 13, 6538. doi:10.1002/chem.200700710
  6. 1H NMR 測定温度の上昇に伴い、4 ppb/K 以下の率でしか化学シフトが変化しない場合、強固な分子内水素結合の存在が示唆される。

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 君はホンモノの潤滑油を知っているか?:自己PRで潤滑油であること…
  2. ボールペンなどのグリップのはなし
  3. 抗生物質の話
  4. 材料開発の未来を語る、マテリアルズ・インフォマティクスに特化した…
  5. 振動強結合によるイオン伝導度の限界打破に成功
  6. 今こそ天然物化学☆ 天然物化学談話会2021オンライン特別企画
  7. ポンコツ博士の海外奮闘録XVII~博士,おうちを去る~
  8. 結晶スポンジ法から始まったミヤコシンの立体化学問題は意外な結末

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 世界のエリートが今一番入りたい大学 ミネルバ
  2. ラジカル重合の弱点を克服!精密重合とポリマーの高機能化を叶えるRAFT重合
  3. 「引っ張って」光学分割
  4. オーストラリア国境警備で大活躍の”あの”機器
  5. 【速報】2010年ノーベル物理学賞に英の大学教授2人
  6. 宇宙に輝く「鄒承魯星」、中国の生物化学の先駆者が小惑星の名前に
  7. トリフルオロメタンスルホン酸ランタン(III):Lanthanum(III) Trifluoromethanesulfonate
  8. クラリベイト・アナリティクスが「引用栄誉賞2020」を発表!
  9. モーテン・メルダル Morten P. Meldal
  10. 岩谷産業がセシウム化合物を取り扱っている?

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2017年5月
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031  

注目情報

最新記事

“見た目はそっくり、中身は違う”C-グリコシド型擬糖鎖/複合糖質を開発

第598回のスポットライトリサーチは、九州大学大学院薬学府(平井研究室)博士後期課程3年の森山 貴博…

触媒化学との「掛け算」によって展開される広範な研究

前回の記事でご紹介したとおり、触媒化学融合研究センター(触媒センター)では「掛け…

【Q&Aシリーズ❸ 技術者・事業担当者向け】 マイクロ波プロセスのスケールアップについて

<内容>※本セミナーは、技術者および事業担当者向けです。今年に入って全3回に…

「産総研・触媒化学融合研究センター」ってどんな研究所?

2013年に産総研内に設立された触媒化学融合研究センターは、「触媒化学」を中心に据えつつ、他分野と「…

低い電位で多電子移動を引き起こす「ドミノレドックス反応」とは!?

第597回のスポットライトリサーチは、北海道大学大学院総合化学院 有機化学第一研究室(鈴木孝紀研)の…

マテリアルズ・インフォマティクスにおける回帰手法の基礎

開催日:2024/03/06 申込みはこちら■開催概要マテリアルズ・インフォマティクスを…

フッ素の特性が織りなす分子変換・材料化学(CSJカレントレビュー:47)

(さらに…)…

日本薬学会第144回年会「有機合成化学の若い力」を開催します!

卒業論文などは落ち着いた所が多いでしょうか。入試シーズンも終盤に差し掛かり、残すところは春休…

ホウ酸団子のはなし

Tshozoです。暇を見つけては相変わらず毎日ツイッターでネタ探しをしているのですが、その中で下…

活性酸素を効率よく安定に生成できる分子光触媒 〜ポルフィリンと分子状タングステン酸化物を複合化〜

第596回のスポットライトリサーチは、東京大学 大学院工学系研究科(山口研究室)修士課程 2年の山口…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP