2015年、華中師範大学のWen-Jing Xiao・ Liang-Qiu Luらは、アミンα位でのC-Hアリル化を可視光レドックス触媒およびパラジウム触媒の協働系を用いて達成した。π-アリルパラジウム中間体からアリルラジカルが触媒的に発生する機構で進行する。

“Redox-Neutral a-Allylation of Amines by Combining Palladium Catalysis and Visible-Light Photoredox Catalysis”
Xuan, J.; Zeng, T.-T.; Feng, Z.-J.; Deng, Q.-H.; Chen, J.-R.; Lu, L.-Q.*; Xiao, W.-J.*; Alper, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1625–1628. DOI: 10.1002/anie.201409999

問題設定

パラジウム触媒を用いたアリル化は新規結合形成反応として重要な反応である。特にアリルエステルやその誘導体から形成されたπ-アリルパラジウム中間体は、求電子剤として活用されており、炭素もしくはヘテロ原子求核剤と効率的に反応することが知られている。
一方、1電子もしくは2電子還元によってこの反応性を逆転させ、求核剤としてケトン、アルデヒド、イミン類と反応させることもできる。ただし、この場合には当量の金属還元剤が必要となってしまう。

π-アリルパラジウムからの触媒的アリルラジカル生成法は、達成困難な課題として残されていた。

技術や手法のキモ

光触媒―金属触媒のハイブリッド系は近年注目を集めている[1]。パラジウムと光触媒の協働系については、SanfordらによるC-Hアリール化の報告[2]が開拓的な事例として知られる。当該報告では光触媒の酸化的クエンチングから生成する高原子価Ru(III)種を用いて、Pd(III)→Pd(IV)の生成を鍵としている。

一方Xiaoらは還元的クエンチング経由の1電子還元におより、π-アリルパラジウム種からπ-アリルラジカルとPd(0)を発生させることができるのではないかと考え検討を行なっている。

主張の有効性検証

①反応条件の最適化

酢酸シンナミルとテトラヒドロイソキノリンを用いて、上述のような機構を想定した検討を行っている。Pd(PPh₃)₄触媒およびIr(ppy)₂(dtbbpy)PF₆触媒共存下に反応を行ったところ、81％で目的物が得られた。コントロール実験の結果からすべての試薬・光が重要であることも確認している。脱気操作も重要で、しないと0％収率になる。

②基質一般性の検討

アリル基質はアセテートのほかカーボネートやホスフェートも用いることができる。アルコールからはギ酸の添加により、直接π-アリルパラジウム形成も可能。ブロモ基でも反応は進行するが、この場合はPdがなくても進行する。還元的脱ハロゲン化によって、系内にアリルラジカルが供給されているためと考えられている。
アミン基質については、テトラヒドロイソキノリンのアリール置換は電子求引、供与とも許容される。αアミノカルボニル基質でも中程度の収率ではあるが、反応は進行する。

③反応機構に関する示唆

下図の触媒サイクルが提唱されている。

冒頭論文より引用

まず励起種であるIr(III)^＊がアニリン基質を酸化し、引き続く脱プロトン化によりラジカルBが生成する。生成した低原子価Ir(II)がπ-アリルパラジウム(-1.35V)を1電子還元し、アリルラジカルDが生成。BとDがラジカルカップリングして生成物ができる。

メカニズムの根拠として、①Dの自己カップリング体がしばしばみられること、②α-アミノラジカルBがMichaelアクセプターと反応する例が知られていること、③Michaelアクセプター非存在下では、Bの自己カップリング体が1週間程度の反応時間で10％程度生じると報告されている（Bはpersistent radical）ことなどがあげられている。

アリルラジカルDがパラジウムに乗って還元的脱離を経由する機構も考え得るが、様々な不斉配位子を検討した結果すべて0％eeであったことから、アリルラジカルが直接反応している経路が妥当であると考察されている。

議論すべき点

• 反応が進行しない基質もSIに記載してあるが、違いが非常に微妙であり、基質の許容度が低く反応挙動の予測がしづらいように見える。生成するラジカル中間体がpersistentにならねばいけない制限から、ある程度は仕方ない。ラジカルの性質を事前に判断できる情報があれば、より気軽に使用しやすくなるかも。
• メカニズムに関しては同時期にTungeらが同様のものを提唱[3]している。この時は下図の通り、ラジカル状態が安定な基質はpath a、不安定な基質はpath b経由でpersistent radical様に振る舞うと記載されている。また、path b経由の基質に関しては不斉配位子の活用により、少しだけエナンチオ選択性の発現が確認されている。

関連論文

1. Twilton, J.; Le, C.; Zhang, P.; Shaw, M. H.; Evans, R. W.; MacMillan, D. W. C. Nat. Rev. Chem. 2017, 1, 0052. doi:10.1038/s41570-017-0052
2. Kalyani, D.; McMurtrey, K. B.; Neufeldt, S. R.; Sanford, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 18566. DOI: 10.1021/ja208068w
3. (a) Lang, S. B.; O’Nele, K. M.; Tunge, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 13606. DOI: 10.1021/ja508317j (b) Lang, S. B.; O’Nele, K. M.; Douglas, J. T.; Tunge, J. A. Chem. Eur. J. 2015, 21, 18589. DOI: 10.1002/chem.20150364