[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

嫌気性コリン代謝阻害剤の開発

[スポンサーリンク]

嫌気性コリン代謝を選択的に阻害する小分子が開発された。これは、嫌気性微生物の代謝による疾患のメカニズム解明の大きな一歩となる。

嫌気性コリン代謝

ヒトの腸内に生息する微生物は疾患に関与する様々な分子を生産している[1]。しかし、どの分子が特定の疾患をどのように引き起こすかを明らかにすることが挑戦的な課題とされている。この課題に対し、各分子を産出する微生物がもつ酵素を選択的に阻害する低分子の開発研究が求められている。

 今回紹介するBalskus教授らはこれまで、多くの腸内嫌気性微生物によって炭素源およびエネルギー源として利用されるコリンに着目して研究をしてきた。嫌気性微生物の働きにより、コリンはトリメチルアミン(TMA)に分解され、さらに肝臓でトリメチルアミンNオキシド(TMAO)となることで排泄される(1A)TMAOがヒトの血漿中で増加すると、非アルコール性脂肪性肝炎や循環器疾患、糖尿病など重大疾患を促進することが知られている[2]。これまでにBalskusらは、グリシルラジカル酵素TMAリアーゼ(CutC)とラジカルSAM活性化酵素(CutD)の働きによりコリンが分解されることを明らかにしている(1B)。具体的には、CutDによる翻訳後修飾によってCutCがグリシルラジカルを生成し、隣接するシステインから水素を引き抜き、チイルラジカルが生じる。その後、チイルラジカルがコリンの水酸基α位水素を引き抜き、続くCN結合切断を起こすことでTMAが生成することがわかっている(1C)。これまでに、嫌気性コリン代謝を制御する小分子の研究が行われており、3,3-ジメチルブタノール(DMB)が嫌気コリン代謝を阻害することがWangらによって報告されている(1D)[3]

 今回、Balskusらは、コリンに構造が類似する種々のアナログ体を合成し、CutCを選択的に阻害する小分子の開発に成功した(1D)[4]

図1. (A) コリンの分解物、(B) CutCとコリンの共結晶X線結晶構造、(C) コリン分解機構 (D) 小分子コリン代謝阻害剤

Structure-Guided Identification of a Small Molecule That Inhibits Anaerobic Choline Metabolism by Human Gut Bacteria

Orman, M.; Bodea, S.; Funk, M. A.; Martínez-del Campo, A.; Bollenbach, M.; Drennan, C. L.; Balskus, E. P. J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 33.

DOI: 10.1021/jacs.8b04883

論文著者の紹介

研究者:Emily P. Balskus

研究者の経歴:
-2002 B.A. with Highest Honors in Chemistry, summa cum laude, valedictorian, Williams College (Prof. Thomas E. Smith)
2002-2003 M.Phil. in Chemistry, University of Cambridge (Prof. Steven V. Ley)
2003-2008 Ph.D, Harvard University (Prof. Eric N. Jacobsen)
2008-2011 NIH NRSA Postdoctoral Fellow, Harvard Medical School(Prof. Christopher T. Walsh)
2011-2015 Assistant Professor, Harvard University
2015-2018 Morris Kahn Associate Professor, Harvard University
2018-Professor, Harvard University

研究内容:ヒト細菌の理解を志向したケミカルバイオロジー、Biocompatible Chemistry

論文の概要

著者らはまず、大腸菌MS 200-1を用いて、コリン類似体による嫌気性コリン代謝の阻害について試験を行い、高活性の小分子を探索した結果、ベタインアルデヒド(BA)がよい阻害活性をもつことがわかった(2A)。そこで、高活性であったBAによる嫌気性コリン代謝阻害のメカニズムを解明するため、種々の実験を行った。CutCBAとの共結晶のX線結晶構造解析に成功し、CutC活性部位とBAの会合状態が明らかになった(2B)CutCCys489残基とアルデヒドの間に共有結合を形成している以外は、CutCとコリンとの会合状態と酷似している(2B)

 次に、炭素源としてコリンまたはグリセロールを含む培地、もしくはBHI(ブレインハートインフュージョン培地)上で培養した3種の大腸菌(MS 69-1)に対し、BAを作用させ、大腸菌の増殖を観察した。その結果、グリセロールを含む培地と、BHI上ではBAは大腸菌の増殖に影響せず、コリン含有培地で培養した大腸菌のみ増殖が抑制された。また、CutC発現遺伝子をもつ様々な細菌においてもBAによる嫌気性コリン代謝の阻害も確認できた。これらの結果は、BAが嫌気性コリン代謝を標的とし、CutCを選択的に阻害していることを示唆する。一方で、以前報告されたDMBは、in vitroや大腸菌において嫌気性コリン代謝におけるCutC阻害を直接標的としていないことがわかった。

図2. (A) 阻害剤BAの発見とその阻害活性 (B) CutCと阻害剤の共結晶X線結晶構造 (C) CutC酵素をもつ種々の細菌に対する阻害剤の効果

以上、CutCを選択的に阻害する小分子が開発された。今後、疾患のメカニズム解明の分子ツールとして期待される。

参考文献

  1. (a) Sharon, G.; Garg, N.; Debelius, J.; Knight, R.; Dorrestein, P. C.; Mazmanian, S. K. Cell Metab.2014, 20, 719. DOI: 1016/j.cmet.2014.10.016(b)Postler, T. S.; Ghosh, S. Cell Metab.2017, 26, 110. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.05.008
  2. (a) Dumas, M. E.; Barton, R. H.; Toye, A.; Cloarec, O.; Blancher, C.; Rothwell, A.; Fearnside, J.; Tatoud, R.; Blanc, V.; Lindon, J. C.; Mitchell, S. C.; Holmes, E.; McCarthy, M. I.; Scott, J.; Gauguier, D.; Nicholson, J. K. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 12511. DOI: 10.1073/pnas.0601056103(b) Spencer, M. D.; Hamp, T. J.; Reid, R. W.; Fischer, L. M.; Zeisel, S. H.; Fodor, A. A. Gastroenterology2011, 140, 976. DOI:10.1053/j.gastro.2010.11.049(c) Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B. J.; Koeth, R.; Levison, B. S.; DuGar, B.; Feldstein, A. E.; Britt, E. B.; Fu, X.; Chung, Y.-M.; Wu, Y.; Schauer, P.; Smith, J. D.; Allayee, H.; Tang, W. H. W.; DiDonato, J. A.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. Nature2011, 472, 57. DOI: 10.1038/nature09922(d)Koeth, R. A.; Wang, Z.; Levison, B. S.; Buffa, J. A.; Org, E.; Sheehy, B. T.; Britt, E. B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; Smith, J. D.; DiDonato, J. A.; Chen, J.; Li, H.; Wu, G. D.; Lewis, J. D.; Warrier, M.; Brown, J. M.; Krauss, R. M.; Tang, W. H. W.; Bushman, F. D.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. Nat. Med.2013, 19, 576. DOI: 10.1038/nm.3145(e) Tang, W. H. W.; Wang, Z.; Levison, B. S.; Koeth, R. A.; Britt, E. B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S. L. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575. DOI: 10.1056/NEJMoa1109400(f) Gregory, J. C.; Buffa, J. A.; Org, E.; Wang, Z.; Levison, B. S.; Zhu, W.; Wagner, M. A.; Bennett, B. J.; Li, L.; DiDonato, J. A.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. J. Biol. Chem. 2015, 290, 5647. DOI: 10.1074/jbc.M114.618249
  3. Wang, Z.; Roberts, A. B.; Buffa, J. A.; Levison, B. S.; Zhu, W.; Org, E.; Gu, X.; Huang, Y.; Zamanian-Daryoush, M.; Culley, M. K.; DiDonato, A. J.; Fu, X.; Hazen, J. E.; Krajcik, D.; DiDonato, J. A.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. Cell2015, 163, 1585. DOI: 1016/j.cell.2015.11.055
  4. 本論文査読中に、共有結合的にCutCを阻害する小分子が報告されている。Roberts, A. B.; Gu, X.; Buffa, J. A.; Hurd, A. G.; Wang, Z.; Zhu, W.; Gupta, N.; Skye, S. M.; Cody, D. ; Levison, B. S.; Barrington, W. T.; Russell, M. W.; Reed, J. M.; Duzan, A.; Lang, J. M.; Fu, X.; Li, L.; Myers, A. J.; Rachakonda, S.; DiDonato, J. A.; Brown, J. M.; Gogonea, V.; Lusis, A. J.; Garcia- Garcia, J. C.; Hazen, S. L. Nat. Med.2018, 24, 1407. DOI: 10.1038/s41591-018-0128-1
Avatar photo

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 親子で楽しめる化学映像集 その2
  2. 目指せ!! SciFinderマイスター
  3. プロトン共役電子移動を用いた半導体キャリア密度の精密制御
  4. 有機合成化学協会誌2020年9月号:キラルナフタレン多量体・PN…
  5. 化学反応を自動サンプリング! EasySampler 1210
  6. プレプリントサーバについて話そう:Emilie Marcusの翻…
  7. 材料開発の変革をリードするスタートアップのプロダクト開発ポジショ…
  8. 株式会社ナード研究所ってどんな会社?

注目情報

ピックアップ記事

  1. 有機化学イノベーション: ひらめきと直観をいかにして呼び込むか
  2. 過ぎ去りし器具への鎮魂歌
  3. 化学メーカー研究開発者必見!!新規事業立ち上げの成功確度を上げる方法
  4. ストライカー試薬 Stryker’s Reagent
  5. マイゼンハイマー転位 Meisenheimer Rearrangement
  6. 草津温泉の強酸性硫黄泉で痺れてきました【化学者が行く温泉巡りの旅】
  7. 光レドックス触媒反応 フォトリアクター Penn PhD Photoreactor M2をデモしてみた
  8. マテリアルズ・インフォマティクスにおける予測モデルの解釈性を上げるには?
  9. MI-6 / エスマット共催ウェビナー:デジタルで製造業の生産性を劇的改善する方法
  10. アマゾン・アレクサは化学者になれるか

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2019年3月
 123
45678910
11121314151617
18192021222324
25262728293031

注目情報

最新記事

MDSのはなし 骨髄異形成症候群とそのお薬の開発状況 その1

Tshozoです。今回はかなり限定した疾患とそれに対するお薬の開発の中身をまとめておこうと思いま…

第42回メディシナルケミストリーシンポジウム

テーマAI×創薬 無限能可能性!? ノーベル賞研究が拓く創薬の未来を探る…

山口 潤一郎 Junichiro Yamaguchi

山口潤一郎(やまぐちじゅんいちろう、1979年1月4日–)は日本の有機化学者である。早稲田大学教授 …

ナノグラフェンの高速水素化に成功!メカノケミカル法を用いた芳香環の水素化

第660回のスポットライトリサーチは、名古屋大学大学院理学研究科(有機化学研究室)博士後期課程3年の…

第32回光学活性化合物シンポジウム

第32回光学活性化合物シンポジウムのご案内光学活性化合物の合成および機能創出に関する研究で顕著な…

位置・立体選択的に糖を重水素化するフロー合成法を確立 ― Ru/C触媒カートリッジで150時間以上の連続運転を実証 ―

第 659回のスポットライトリサーチは、岐阜薬科大学大学院 アドバンストケミストリー…

【JAICI Science Dictionary Pro (JSD Pro)】CAS SciFinder®と一緒に活用したいサイエンス辞書サービス

ケムステ読者の皆様には、CAS が提供する科学情報検索ツール CAS SciFind…

有機合成化学協会誌2025年5月号:特集号 有機合成化学の力量を活かした構造有機化学のフロンティア

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2025年5月号がオンラインで公開されています!…

ジョセップ・コルネラ Josep Cornella

ジョセップ・コルネラ(Josep Cornella、1985年2月2日–)はスペイン出身の有機・無機…

電気化学と数理モデルを活用して、複雑な酵素反応の解析に成功

第658回のスポットライトリサーチは、京都大学大学院 農学研究科(生体機能化学研究室)修士2年の市川…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP