表現型スクリーニング(Phenotypic Screening)とは、特定の生物現象に影響を与える化合物探索法の一種である。特に細胞や動物モデル全体での表現型変化を観察することで、薬効評価する手法を指す。

実のところ昔ながらの評価法でもあるが、下記に示す諸々の背景事情を理由に、表現型スクリーニングは現代改めて注目を集めるようになっている。

新規作用機序を示す薬物の同定・創薬的ブレイクスルーの必要性

現代的創薬では、単離・生成された医薬標的（タンパク質など）と薬物の結合強度を構造最適化によって強めていくアプローチ、すなわち標的ベースのスクリーニング(Target-based Screening)が主流となっている。副作用や毒性の発現率を下げたり、薬理応答を明確化できるなど、開発現場視点からの利点が多いためである。

しかしながら昨今の医薬創出率の低下を受け、この評価法は新たな医薬創製に直結しにくいのでは？ブレイクスルーとなる発見は出にくいのでは？という疑問が呈されつつもある。

一方で、新規作用機序を有する医薬品の多くは表現型スクリーニングによって見出されている。実際に過去20年のfirst-in-class医薬は、表現型スクリーニングによって見いだされているとの統計がある[1]。

システム生物学・ネットワーク薬理学の発展/多重薬理の追究機運

生物機能は個々の遺伝子・タンパク質・シグナル経路が複雑に絡み合うことで発現されている。すなわちそもそも医薬標的はisolateされた状態で存在していない。また現実には、認可済薬物であっても、複数のターゲットに並行的作用しているものは多くある（多重薬理）。

また、ハイスループットスクリーニングは化学平衡下の標的相互作用を原理的基盤とするが、多くの医薬はnon-equilibrium kineticsを示す事実も知られている。

これを受けて、複数箇所の生体システムに作用しうる薬物を意図的に探索する考え方が注目を集めつつある。このような薬物探索を行うには、標的ベーススクリーニングは不向きである。

オミクス研究の進歩

疾病細胞と正常細胞の間の構成成分の差異を見るオミクス研究が、質量分析技術の革新などを経て、近年大幅な発展を遂げている。

このため従来は解析困難とされてきた、化合物投与がもたらす表現型変化の追跡および原因帰属が、以前に比べて効率的に進められるようになっている。

幹細胞作成技術の進歩

現在はiPS細胞を初めとする幹細胞製造技術が発展し、好みの細胞を自在に準備できる可能性が高まっている。このため従来はコスト・時間的に難しいとされてきた、疾病細胞をアッセイ対象とするスクリーニングが現実的手段になりつつある。

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関連文献

1. ”How were new medicines discovered ?” Swinney, D. C.; Anthony, J. Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 507. doi:10.1038/nrd3480
2. “Phenotypic screening in cancer drug discovery ― past, present and future “ Moffat, J. G.; Rudolph, J.; Bailey, D. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 588.  doi:10.1038/nrd4366
3. “Developing predictive assays: The phenotypic screening “rule of 3”.” Vincent, F.;  Loria, P.; Pregel, M.; Stanton, R.; Kitching, L.; Nocka, K.; Doyonnas, R.; Steppan, C.; Gilbert, A.; Schroeter, T.;  Peakman, M.-C.  Sci. Trans. Med. 2015, 7, 293ps215. DOI:10.1126/scitranslmed.aab1201
4. “The phenotypic screening pendulum swings.”. Mullard, A. Nat. Rev. Drug Discov. 2015, 14, 807. doi:10.1038/nrd4783
5. “Identifying compound efficacy targets in phenotypic drug discovery.” Schirle, M.; Jenkins, J. L. Drug Discov. Today 2016, 21, 82. doi: 10.1016/j.drudis.2015.08.001
6. “Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: an industry perspective” Moffat, J. G.; Vincent, F.; Lee, J. A.; Prunotto, M. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 531. doi:10.1038/nrd.2017.111

関連書籍

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関連リンク

• Phenotypic Screening – Wikipedia
• Phenotypic Screening: The State of the Art (In the pipeline)