ロバート・R・ノールズ（Robert R. Knowles, 19xx年x月x日（ニューヨーク生）-）は、アメリカの有機化学者である。 プリンストン大学教授。(写真:Princeton Unversity)

経歴

2003 ウィリアム＆メアリー カレッジ 卒業
2008 カリフォルニア工科大学  博士号取得 (D. W. C. MacMillan教授)
2008–2011 ハーバード大学 博士研究員 （E. N. Jacobsen教授）
2011-2017 プリンストン大学　助教授
2017- プリンストン大学教授

受賞歴

2018 Arthur C. Cope Scholar Award
2017 Grammaticakis-Neumann Prize
2017 Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award
2017 Grammaticakis-Neumann Prize (Swiss Chemical Society)
2016 Amgen Young Investigator Award
2016 Eli Lilly Grantee Award
2015 Bristol Myers Squibb Innovation Grant
2014 Alfred P. Sloan Foundation Research Fellowship
2012 Thieme Journal Prize

研究概要

PCETを活用した有機合成法の開発

Knowlesは2011年の研究室立ち上げ以降、主にプロトン共役電子移動（PCET）に焦点を当てた反応開発を展開している。PCETは、電子とプロトンが協奏的に交換される酸化還元反応である^[1]。電子移動(ET)とプロトン移動(PT)が段階的に進行するET/PTやPT/ETと比べ、協奏的なPCETの活性化エネルギーは低くなることが知られる。このPCETを巧みに活用することで、結合解離自由エネルギー(BDFE)の高い結合の均等開裂が可能となった。通常では生成困難なラジカル種であるオキシルラジカルやアミジルラジカルをPCETにより発生させることで、多数の新規触媒反応を実現している。

1) ケチルラジカルを生成する反応

Knowlesは、還元的PCETを利用して、ケチル-オレフィンカップリングを経るアリールケトンの分子内環化反応を開発した^[1a]。本反応では、ケチルラジカルのO–H結合のBDFEを形式的に算出し、還元的PCETが進行しうるブレンステッド酸と可視光レドックス触媒を選択した。またキラルブレンステッド酸を用いることで、イミノケトンからジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的に1,2-アミノアルコール誘導体を合成することができる^[1b]。

2) アミジルラジカルを生成する反応

酸化的PCETによってアミドからアミジルラジカルを生成し、分子内環化反応またはアルキル化反応を達成した。3種類のN-アリールアミド^{[2a, 2b]}、スルホンアミド^{[2c, 2d]}、N-アルキルアミド^[2e]のN–H結合は、いずれも100 kcal/mol程度の高いBDFEを示すが、可視光レドックス触媒とブレンステッド塩基を用いた酸化的PCETにより、触媒的にアミジルラジカルを発生させることに成功している。スルホンアミドを用いた分子内環化反応では、キラルブレンステッド塩基を用いることで、エナンチオ選択的にピロリジンを合成できる^[2d]。さらにN-アルキルアミドから生じたアミジルラジカルを1,5-水素原子移動(1,5-Hydrogen Atom Transfer; 1,5-HAT)に利用することで、遠隔位の不活性C(sp³)–H結合の位置選択的な官能基化も達成した^[2f]。

Knowlesらは、チタノセンとTEMPOを利用してN-アリールアミドの分子内共役付加反応の開発にも成功した^[3]。彼らはCp*₂TiCl錯体が水分子のO–H結合を弱める現象(Bond-weakening)に着目し、アミドのN–H結合の均等開裂に適用できると考えた。実際に、N–H結合の均等開裂およびプロトン移動を伴う分子内環化反応が進行することを見出した。

3) 炭素ラジカルを生成する反応

可視光レドックス触媒とリン酸塩を用いた酸化的PCETにより、脂肪族C–H結合の均等開裂を伴うアルキル化反応を報告した^[4]。詳細な機構解明研究により、可視光レドックス触媒とブレンステッド塩基の複合錯体が脂肪族C–H結合のPCETを促進していることが結論づけられている。

4) アルコキシラジカルを生成する反応

酸化的PCETにより、アリール基をもつアルコールからアルコキシラジカルを生成することに成功した^[5]。また、続くC–C結合開裂により、3級アルコールから鎖状ケトンの合成を達成した^[5a]。アルコキシラジカルは、β-開裂を起こすことが知られる有用な合成中間体である。しかし、O–H結合のBDFEの高さ（105 kcal/mol）ゆえ、アルコールから直接的にアルコキシラジカルを発生させる触媒的手法はこれまで知られていなかった。本反応の鍵は、アリール基が酸化されて生じたラジカルカチオンが局所酸化剤として機能し、分子内PCETを可能にすることである。その後、さらなる検討によりアリール基をもたないアルコールのアルコキシラジカルの生成も可能となった^[5b]。このPCET機構によるアルコールのβ-開裂反応は種々の反応へ展開されている。その一つが、環状アルコールの環拡大反応である^[5c]。β-開裂後は、アルケニル基上の置換基によってexo環化もしくはendo環化が進行し、環員数の異なるケトンを与える。他にもリグニンやヒドロキシ基をもつポリマーの分解反応^{[5d, 5e]}、非環状アリルアルコールの1,3-転位反応を開発した^[5f]。また、アルコキシラジカルの分子内環化反応による環状エーテルの合成にも成功している^[5g]。

アミニウムラジカルカチオンを利用する反応の開発

さらに、可視光レドックス触媒存在下、アミンを一電子酸化することで、オレフィンの分子内^[6a]および分子間ヒドロアミノ化反応^{[6b, 6c]}を報告した。最適な可視光レドックス触媒を選択することで、2級アミンだけでなく1級アミンの分子間ヒドロアミノ化反応も達成した^[6c]。

ウレアから生成するラジカルカチオンを経由した光駆動型脱ラセミ化反応の開発にも成功した^[6d]。キラルブレンステッド塩基とペプチドチオールを併せ用いることで高いエナンチオ選択性が発現する。

TEMPOを利用したメソリティック開裂を経由するカルボカチオン生成法の開発

可視光レドックス触媒存在下、アルコキシアミンの1電子酸化、続くメソリティック開裂を経るカルボカチオン生成法の開発に成功している^[7]。本手法は、従来のカルボカチオン生成法とは異なり、中性条件かつ温和な条件で進行する。そのため、酸に弱い基質や酸化されやすい求核剤を用いた求核置換反応も問題なく進行する。また、キラルなアルコキシアミンを用いて(–)-カリカンチジンや(–)-キモナンチンなどの不斉合成にも成功した^[7b]。

オレフィン異性化反応の開発

可視光レドックス触媒/クロムの協働触媒系を用いて、内部オレフィンから末端オレフィンへの異性化反応を達成した。本反応は、塩基存在下オレフィンが酸化されることでアリルラジカルが生成し、クロムとアルコールを含む6員環遷移状態を経由して異性化反応が進行すると考えられている^[8]。本反応で生成する末端オレフィンは、内部オレフィンより酸化されにくく反応条件に不活性である。その結果、熱力学的により不安定な末端オレフィンが得られる。

コメント&その他^[9]

• MacMillan教授のもとでは、diazonamide Aの全合成とFeCl₃触媒によるアルデヒドのオキシアミノ化の機構解明に着手していた。
• Jacobsen研究室における博士研究員の際は、チオウレアを用いたエナンチオ選択的環化反応と有機分子触媒反応における非共有結合相互作用の影響について研究していた。
• 週に一度の報告会はスライドを事前に送り、発表順はKnowles教授が決める。その順番の意図を巡って学生間では色々な憶測が飛び交っていた。
• 教授昇進を祝うフロリダ旅行は一期生から当時の現役のラボメンバー、その配偶者や交際相手までもが参加する大旅行であった。旅費は全てKnowles教授が負担した。

関連動画

関連文献

1. (a) Tarantino, K. T.; Liu, P.; Knowles, R. R. Catalytic Ketyl-Olefin Cyclizations Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10022–10025. DOI: 1021/ja404342j (b) Rono, L. J.; Yayla, H. G.; Wang, D. Y.; Armstrong, M. F.; Knowles, R. R. Enantioselective Photoredox Catalysis Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer: Development of an Asymmetric Aza-Pinacol Cyclization. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17735–17738. DOI: 10.1021/ja4100595
2. (a) Choi, G. C.; Knowles, R. R. Catalytic Alkene Carboaminations Enabled by Oxidative Proton-Coupled Electron Transfer. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9226–9229 DOI: 1021/jacs.5b05377 (b) Miller, D. C.; Choi, G. J.; Orbe, H. S.; Knowles, R. R. Catalytic Olefin Hydroamidation Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13492–13492. DOI: 10.1021/jacs.5b09671 (c) Zhu, Q.; Graff, D. E.; Knowles, R. R. Intermolecular Anti-Markovnikov Hydroamination of Unactivated Alkenes with Sulfonamides Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 741–747. DOI: 10.1021/jacs.7b11144 (d) Roos, C. B.; Demaerel, J.; Graff, D. E.; Knowles, R. R. Enantioselective Hydroamination of Alkenes with Sulfonamides Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5974–5979. DOI: 10.1021/jacs.0c01332 (e) Nguyen, S. T.; Zhu, Q.; Knowles, R. R. PCET-Enabled Olefin Hydroamidation Reactions with N-Alkyl Amides. ACS Catal. 2019, 9, 4502–4507. DOI: 10.1021/acscatal.9b00966(f) Choi, G. J.; Zhu, Q.; Miller, D. C.; Gu, C. J.; Knowles, R. R. Catalytic alkylation of remote C–H bonds enabled by proton-coupled electron transfer. Nature 2016, 539, 268–271. DOI. 10.1038/nature19811
3. Tarantino, K. T.; Miller, D. C.; Callon, T. A.; Knowles, R. R. Bond-weakening catalysis: conjugate aminations enabled by the soft homolysis of strong N–H bonds. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6440–6443. DOI: 1021/jacs.5b03428
4. Morton, C. M.; Zhu, Q.; Ripberger, H.; Troian-Gautier, L.; Toa, Z. S. D.; Knowles, R. R.; Alexanian, E. J. C–H Alkylation via Multisite-Proton-Coupled Electron Transfer of an Aliphatic C–H Bond. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13253–13260. DOI: 1021/jacs.9b06834
5. (a) Yayla, H. G.; Wang, H.; Tarantino, K. T.; Orbe, H. S.; Knowles, R. R. Catalytic Ring-Opening of Cyclic Alcohols Enabled by PCET Activation of Strong O–H Bonds. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10794–10797. DOI: 1021/jacs.6b06517 (b) Ota, E.; Wang, H.; Frye, N. L.; Knowles, R. R. A Redox Strategy for Light-Driven, Out-of-Equilibrium Isomerizations and Application to Catalytic C–C Bond Cleavage Reactions. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1457–1462. DOI: 10.1021/jacs.8b12552 (c) Zhao, K.; Yamashita, K.; Carpenter, J. E.; Sherwood, T. C.; Ewing, W. R.; Cheng, P. T. W.; Knowles, R. R. Catalytic Ring Expansions of Cyclic Alcohols Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8752–8757. DOI: 10.1021/jacs.9b03973 (d) Nguyen, S. T.; Murray, P. R. D.; Knowles, R. R. Light-Driven Depolymerization of Native Lignin Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer. ACS Catal. 2020, 10, 800–805. DOI: 10.1021/acscatal.9b04813 (e) Nguyen, S. T.; McLoughlin, E.; Cox, J. H.; Fors, B. P.; Knowles, R. R. Depolymerization of Hydroxylated Polymers via Light-Driven C–C Bond Cleavage. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12268–12277. DOI: 10.1021/jacs.1c05330(f) Zhao, K.; Seidler, G.; Knowles, R. R. 1,3-Alkyl Transposition in Allylic Alcohols Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer. Angew. Chem., Int. Ed.2021, 60, 20190–20195. DOI: 10.1002/anie.202105285 (g) Tsui, E.; Metrano, A. J.; Tsuchiya, Y.; Knowles, R. R. Catalytic Hydroetherification of Unactivated Alkenes Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 11845–11849. DOI: 10.1002/anie.202003959
6. (a) Musacchio, A. J.; Nguyen, L. Q.; Beard, G. H.; Knowles, R. R. Catalytic Olefin Hydroamination with Aminium Radical Cations: A Photoredox Method for Direct C–N Bond Formation. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 12217–12220. DOI: 1021/ja5056774 (b) Musacchio, A. J.; Lainhart, B. C.; Zhang, X.; Naguib, S. G.; Sherwood, T. C.; Knowles, R. R. Catalytic intermolecular hydroaminations of unactivated olefins with secondary alkyl amines. Science 2017, 355, 727–730. DOI: 10.1126/science.aal3010 (c) Miller, D. C.; Ganley, J. M.; Musacchio, A. J.; Sherwood, T. C.; Ewing, W. R.; Knowles, R. R. Anti-Markovnikov Hydroamination of Unactivated Alkenes with Primary Alkyl Amines. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16590–16594. DOI: 10.1021/jacs.9b08746(d) Shin, N. Y.; Ryss, J. M.; Zhang, X.; Miller, S. J.; Knowles, R. R. Light-Driven Deracemization Enabled by Excited-State Electron Transfer. Science 2019, 366, 364–369. DOI: 10.1126/science.aay2204
7. (a) Zhu, Q.; Gentry, E. C.; Knowles, R. R. Catalytic Carbocation Generation Enabled by the Mesolytic Cleavage of Alkoxyamine Radical Cations. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 9969–9973. DOI: 1002/anie.201604619 (b) Gentry, E. C.; Rono, L. J.;Hale, M. E.; Matsuura, R.; Knowles, R. R. Enantioselective Synthesis of Pyrroloindolines via Noncovalent Stabilization of Indole Radical Cations and Applications to the Synthesis of Alkaloid Natural Products. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3394–3402. DOI: 10.1021/jacs.7b13616
8. Zhao, K.; Knowles, R. R. Contra-Thermodynamic Positional Isomerization of Olefins. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 137–144. DOI: 1021/jacs.1c11681
9. 当時、留学されていた方から情報提供していただきました。

関連リンク

• The Knowles Group