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ケミカルバイオロジー

中村 浩之 Hiroyuki NAKAMURA

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中村 浩之 (なかむら・ひろゆき)は、日本の化学者である。専門は有機化学。2022年現在、東京工業大学科学技術創成研究院・教授。第27回ケムステVシンポ「有機光化学の最前線」講師。

経歴

1991年3月 東北大学理学部化学科・卒業
1993年3月 東北大学大学院理学研究科化学第二専攻 博士課程前期課程・修了
1993年4月〜1995年2月 日本学術振興会特別研究員
1995年2月 東北大学大学院理学研究科化学第二専攻 博士課程後期課程・中退
1995年3月 東北大学大学院理学研究科・助手
1995年4月 九州大学有機化学基礎研究センター・助手
1997年4月 東北大学大学院理学研究科・助手
2002年4月 学習院大学理学部化学科 助教授
2006年4月  学習院大学理学部化学科・教授
2013年9月 東京工業大学 資源化学研究所・教授
2016年4月 改組により現職
2016年9月〜2020年10月 日本中性子捕捉療法学会長
2017年10月〜 大連理工大学製薬化学科・客員教授(海天学者)

受賞歴

1999年3月 日本化学会進歩賞
2007年7月 日本がん分子標的治療学会奨励賞
2018年11月 Asian Core Program Lectureship Award受賞

研究業績

私たちの研究室では、新合成方法論開拓を基軸とし、新しいがん治療を目指し、AI技術を取り入れた創薬研究、ケミカルバイオロジー研究分野における技術革新を目指した研究を展開します。特に、がん細胞の低酸素環境など生体内微小環境やタンパク質間の相互作用に着目した創薬研究を進めています。さらに応用展開型研究として中性子捕捉療法に展開しており,それぞれの研究テーマは共通して有機合成化学によるものづくりから始まっています。

生物活性物質の新規骨格創出に基づく創薬化学

生物活性化合物のコア骨格構造の展開は創薬化学において重要な基盤技術に位置づけられます。私たちは、独自の複素環骨格構築法を開発するとともに、生物活性化合物の骨格構造を新規にデザイン、有機合成化学的に効率的に合成し、自ら活性評価・化合物デザインにフィードバックするというスタイルで研究しています。

特に、AI技術を創薬研究に積極的に取り入れ、生物活性分子ライブラリー(ChEMBL)から標的タンパク質の阻害剤の化学構造式を深層学習ことで、新しい骨格分子を創出するに成功しています。

さらに、ホウ素元素の特徴を活かした創薬研究やタンパク質間相互作用(PPI)を標的とした三次元骨格小分子のデザインや化合物ライブラリーの構築、さらにケミカルバイオロジー的な手法により、プローブ分子の開発や合成した化合物の標的の同定にも取り組んでいます。

光触媒を用いた標的タンパク質ラベル化法の開発

私たちは短寿命のラジカル種をタンパク質分子修飾に応用する研究を展開しています。局所的な環境下においてラジカル反応を制御することで、タンパク質の混ざりの中から、目的のタンパク質を選択的にラベル化するという反応を開発しています。ケミカルバイオロジー研究分野における技術革新を狙った研究です。

最近、このラベル化技術を応用展開し、細胞内の標的タンパク質にハロタグタンパク質を導入することで、ハロタグ結合光触媒を結合させ、生きた細胞における標的タンパク質の半径10 nmに局在するタンパク質のラベル化法(intracellular Photocatalytic Proximity Labeling: iPPL法)を開発しました。これにより、タンパク質間クロストークの時空間的解析ができるようになり、細胞の生命現象のみならず、様々な疾患の機構解明に役立つと期待しています。

中性子捕捉療法のための次世代ホウ素キャリアの開発

ホウ素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy; BNCT)とは人体には無害の低エネルギー熱中性子をホウ素薬剤により捕捉させ、熱中性子とホウ素10(10B)との反応により、一細胞内の微小環境でリチウムとα線を発生させてがん細胞を破壊する新しいがん治療法です。

低エネルギーの熱中性子はエネルギーの高い高速中性子とは異なり、人体には無害ですが、熱中性子と10Bとの反応は、リチウムとヘリウム原子核(α線)を生じ、これらのエネルギーは2.4MeVとおよそ1つの細胞を破壊するのに十分なエネルギーです(式1)。

10B + 1n → 7Li + 4He + 2.4 MeV  (1)

がん治療の理想的な方法とは、正常組織に重大な障害を与えることなく、がん細胞を殺すことであり、BNCTによって有効な治療効果を得るためにはホウ素薬剤をがん細胞選択的にデリバリーする必要があります。

血管形成が未熟な腫瘍組織周辺はアルブミンをはじめ、高分子ミセルやリポソームなどの微粒子が蓄積しやすいという効果(EPR効果)に基づき、腫瘍組織へのドラッグデリバリーシステムを活用しています。また、BNCTの臨床実用における大きな障害として、高濃度のホウ素薬剤をがん細胞に集積させる技術開発が挙げられます。そこで、私たちは高濃度の10Bをがん細胞に集積させるため、ホウ素含有リポソームやホウ素化アルブミンを開発しています。

これまでに、マウスを用いた腫瘍モデルにおいては優れた治癒効果、延命効果を得ることに成功しています。その他にもアクティブターゲッティング法や、生体高分子のホウ素クラスター修飾に基づいた次世代ホウ素ナノキャリアの開発も行っています。

コメント

・中性子捕捉療法(BNCT)の研究は、私が学部4年生の卒論テーマで携わったのがきっかけです。あれから30年、当時は不可能と言われていたBNCT用加速器熱中性子源の開発が可能になり、ついに2020年3月に頭頸部がんに対して承認され、保険適応となりました。

・学部4年生時に、反応有機化学講座に配属になり、最初に山本嘉則先生から言われたことが2つあります。1つは、「作ってなんぼ」。もう1つは、「1000で3つ」。後者は、「1000の反応を仕掛けたら3つの結果が得られる」という意味です。

・座右の銘は、父からいつも言われていた「凡人は時間で稼げ」

参考文献

    1. Morita, H. Murakami, Y. Asawa, H. Nakamura, Enantioselective Synthesis of Oxazaborolidines by Palladium-Catalyzed N–H/B–H Double Activation of 1,2-Azaborines, Angew. Chem. Int. Ed., 61(7), e202113558 (2022). DOI:10.1002/anie.202113558

    2)       R. Y. Utomo, A. Sugie, S. Okada, K. Miura, H. Nakamura, Detoxification by curcumin derivative via dissociation of amyloid β fibrils and its verification in Drosophila Alzheimer’s model, Chem. Commun. 58, 2576-2579 (2022). DOI: 10.1039/D1CC07000B

    3)       M. Tsuda, T. Morita, H. Nakamura, Proximity Histidine Synthesis of Isoxazoloazaborines via Gold(I)-Catalyzed Propargyl Aza-Claisen Rearrangement/Borylative Cyclization Cascade, Chem. Commun. 58, 1942-1945 (2022). DOI:10.1039/D1CC07002A

    4)       M. Tsushima, S. Sato, K. Miura, T. Niwa, H. Taguchi, H. Nakamura, Intracellular Photocatalytic-Proximity Labeling for Profiling Protein–Protein Interactions in Microenvironments, Chem. Commun. 58, 1926-1929 (2022). DOI: 10.1039/D1CC05764B

    5)       Tsushima, S. Tomoshige, H. Taguchi, M. Ishikawa, H. Nakamura, Labeling by Umpolung Strategy Using Singlet Oxygen, K. Nakane, S. Sato, T. Niwa, M. J. Am. Chem. Soc. 143, 20, 7726–7731 (2021). DOI: 10.1021/jacs.1c01626

    6)      Y. Asawa, S. Hatsuzawa, A. Yoshimori, K. Yamada, A. Katoh, H. Kouji, H. Nakamura, Comprehensive Exploration of Chemical Space Using Trisubstituted Carboranes, Sci. Rep. 11, 2410 (2021). DOI: 0.1038/s41598-021-01475-0

    7)      K. Umedera, T. Morita, A. Yoshimori, K. Yamada, A. Katoh, H. Koji, H. Nakamura, Synthesis of Three-Dimensional (3D) (Di)azatricyclododecene Scaffold and its Application to Peptidomimetics, Chem. Eur. J. 27(46), 11888-11894 (2021). DOI: 10.1002/chem.202101440.

    8)       K. Kawai, K. Nishimura, S. Okada, S. Sato, M. Suzuki, T. Takata, H. Nakamura, Cyclic RGD-Functionalized closo-Dodecaborate Albumin Conjugates as Integrin Targeting Boron Carriers for Neutron Capture Therapy, Mol. Pharm. 17(10), 3740–3747 (2020). DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00478

    9)      Y. Asawa, A. Yoshimori, J. Bajorath, H. Nakamura, Prediction of an MMP-1 Inhibitor Activity Cliff Using the SAR Matrix Approach and Its Experimental Validation, Sci. Rep. 10, 14710 (2020). DOI:10.1038/s41598-020-71696-2

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    11)      Y. Otake, Y. Shibata, Y. Hayashi, S. Kawauchi, H. Nakamura, S. Fuse, N-Methylated Peptide Synthesis through Acyl N-Methylimidazolium Cation Generation Accelerated by a Brønsted Acid, Angew. Chem. Int. Ed. 59(31) 12645-13222 (2020). DOI: 10.1002/anie.202002106

    12)      S. Sato, M. Matsumura, T. Kadonosono, S. Abe, T. Ueno, H. Ueda, H. Nakamura, Site-Selective Protein Chemical Modification in Exposed Tyrosine Residues Using Tyrosine Click Reaction, Bioconjugate Chem. 31, 1417-1424 (2020). DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00120

    13)     S. Yugandar, H. Nakamura, Rhodium(III)-catalyzed oxidative [4+2] annulation of isoxazolyl-4-carboxylic acids with alkynes: Oxidants control the tormation of pyra-noisoxazolones and isoquinolines, Chem. Commun 55, 8382-8385 (2019). DOI: 10.1039/C9CC03283E

    14)     Y. Otake, H. Nakamura, S. Fuse, Rapid and Mild Synthesis of Amino Acid N-Carboxy Anhydrides Using Basic-to-Acidic Flash Switching in a Micro-flow Reactor, Angew. Chem. Int. Ed. 57(35), 11389-11393 (2018). DOI: 10.1002/anie.201803549

    15)    T. Morita, S. Fukuhara, S. Fuse, H. Nakamura, Gold(I)-Catalyzed Intramolecular SEAr Reaction: Efficient Synthesis of Isoxazole-Containing Fused Heterocycles, Org. Lett. 20(2), 433–436 (2018). DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03760

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    27)    T. Sugiishi, A. Kimura, H. Nakamura, Copper(I)-Catalyzed Substitution Reactions of Propargylic Amines: Importance of Csp–Csp3 Bond Cleavage in Generation of Iminium Intermediates, J. Am. Chem. Soc. 132, 5332-5333 (2010). DOI:10.1021/ja9109055

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ニューヨークでポスドクやってました。今は旧帝大JK。専門は超高速レーザー分光で、分子集合体の電子ダイナミクスや、有機固体と無機固体の境界、化学反応の実時間観測に特に興味を持っています。

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