2021年1月22日、間質性膀胱炎治療薬ジメチルスルホキシド (商品名ジムソ膀胱内注入液50％)の製造販売が承認された。適応は「間質性膀胱炎 (ハンナ型) の諸症状 (膀胱に関連する慢性の骨盤部の疼痛、圧迫感および不快感、尿意亢進または頻尿などの下部尿路症状) の改善」、用法用量は「通常、1 回 1 バイアル 50 mL、2 週間間隔で 6 回膀胱内に注入する。なお、膀胱内注入後、可能な限り 15 分間以上膀胱内に保持してから排出させる」となっている。
ジメチルスルホキシド (DMSO)、ケミストもバイオロジストもとってもよくお世話になる溶媒の一つですね。その溶解性の高さといったら低コストな汎用溶媒ではピカイチのレベルです。そんなおなじみの DMSO が 2021年、本邦で医療用医薬品として承認されました。
適応である間質性膀胱炎 (ハンナ型) は指定難病の一つであり、膀胱に原因不明の炎症が生じて頻尿や疼痛などの不快な症状を繰り返します。細菌性の膀胱炎であれば抗菌剤の内服で簡単に治りますが、間質性膀胱炎 (ハンナ型) は命に関わることはないものの根治は難しいとされています。
この DMSO、米国では 1978 年に商品名 Rimso-50® として承認・販売され、今でも使用されています。一方日本では、間質性膀胱炎 (ハンナ型) に有効な薬は一つも承認されていませんでした。そこで、2012 年の第 11 回医療上の必要性の高い未承認薬･適応外薬検討会議において、DMSO は医療上の必要性が高いと判断され、2017 年に間質性膀胱炎を適応としてオーファンドラッグに指定されました。その後Phase III 臨床試験を経て有効性・安全性が認められ[1]、2020 年に承認申請、2021 年 1 月に日本で発売となりました。
作用機序は？
気になる作用機序ですが、「明日の新薬」には『dimethyl sulfoxideは、炎症抑制、筋弛緩、鎮痛、コラーゲン分解作用があるとされ、間質性膀胱炎治療薬として50%水溶液を膀胱内に注入して用いる』とあります。ケムステ読者の皆さんは、さらにその先のメカニズムを知りたい思うのではないでしょうか。実はその先のメカニズムについてはいまだによく分かっていないのですが、一説には活性酸素種 (ROS) であるヒドロキシルラジカル (•OH) を消去することで炎症などを抑えていると言われています[2]。
ヒドロキシルラジカル (•OH) は ROS の中でも最も強力な反応性を有する分子で、生成した瞬間に周囲の分子と 109 (!) オーダーの速度定数で反応します。炎症部位では NADPHオキシダーゼなどによりスーパーオキシド (O2•–) が産生され、それがスーパーオキシドジスムターゼ (SOD) によって不均化、Fenton 反応を経て•OH が生じます。これにより生体膜やDNAなどの損傷が起こり、炎症が増悪します。
DMSO は•OH と拡散律速で反応し、メタンスルフィン酸とメチルラジカルを生じます (図1 式1)。メチルラジカルも反応性が高く、酸素分子と即座に反応してメチルペルオキシラジカルになります (図1 式2)。最後に 2 分子のメチルペルオキシラジカルが不均化を起こし、ホルムアルデヒド、メタノール及び酸素分子となります。ちなみにこのDMSOから生じるホルムアルデヒドを定量することで間接的に•OH の生成を半定量できます。
図1 ヒドロキシルラジカル (•OH) と DMSO の反応
医薬品としての DMSO は50%水溶液をそのまま患部に注入するため、かなりの高濃度ですが、•OH と生体分子よりも優先的に反応しなければならないためそのように用いられているのでしょう。In vitro での•OH 消去剤としては、各種抗酸化物質の他、エタノールやマンニトールなどがありますが、高濃度投与による毒性や浸透圧などの関係から DMSO のように用いることはできないと考えられます。ホルムアルデヒドやメタノールも毒性が高い物質ではありますが、•OH と DMSO の反応で生じるそれらの分子の傷害性よりも、•OH が直接生体分子と反応してしまうことの方が生体にとっては不都合となります。加えて、患部が膀胱であるため、水溶性のホルムアルデヒドやメタノールは全身循環に回ることなく排泄されると考えられます。有益性を考慮すれば非常に理にかなった濃度と投与方法だと言えるでしょう。
副作用
臨床試験の結果なので副作用ではなく有害事象という言い方になりますが、その発現割合は DMSO 群 59.2%、プラセボ群 27.7%と DMSO 群で高く、大半は膀胱内投与による膀胱痛などの投与時反応とされています (明日の新薬より)。また、DMSO 群の 3/49 例において臭いに関する有害事象がみられたとのことです。これは化学者の皆さんなら何となく想像がつくと思いますが、DMSO が還元されて生成するジメチルスルフィドによるものだと考えられます (DMSO そのものは無臭です)。そう、Swern 酸化でも問題になるアレですね。ただ少量であれば磯の香りがするくらいで済むと思うので、そんなに気にする有害事象ではないかもしれません。
DMSO は何て読む？
最後に雑感です。DMSO、皆さんは普段どんな風に読んでいますか？ 筆者は医薬品の商品名と同じ「ジムソ」(アクセントなし) ですが、「ジムソ」と前にアクセントを置いたり、「ディムソ」「ディムソー」など発音が違ったり、「ディーエムエスオー」とアルファベット読みする方もいらっしゃいますね。ちなみに筆者の元ボスは「デムソ」と言っていましたが、これはかなり変わっているほうだと思われます (デーブイデー的な？)。
こういうことを言い始めると、ジクロロメタンの呼び方アンケートなぞ取りたくなってしまいますね。筆者はメチクロ派です。雑感終わり。
参考文献
[1] Yoshimura, N. et al., “Efficacy and safety of intravesical instillation of KRP-116D (50% dimethyl sulfoxide solution) for interstitial cystitis/bladder pain syndrome in Japanese patients: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical study”, Int. J. Urol, 2021, 28, 545–553, DOI: 10.1111/iju.14505.
[2] Manjunath, P.; Shivaprakash, B.V., “Pharmacology and clinical use of dimethyl sulfoxide (DMSO): a review”, International Journal of Molecular Veterinary Research, 2013, 3, 23-33. DOI: 10.5376/ijmvr.2013.03.0006.
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