化学者のつぶやき -Chem-Station-

Challenge 1 ：Late-Stage Fluorination

言葉通り、「合成終盤にフッ素を導入できる合成ルート」の提案です。

含フッ素化合物合成では、「フッ素を含む原料から出発して、最終生成物までもっていく」という経路しか現状取りようがありません。フッ素-炭素結合が極めて安定であり、また汎用合成法も少ないため、そうせざるを得ないのです。

今回示した穏和なフッ素化条件があれば、そういった縛りを超えられるという話。

単に「変わったことができます」で終止しないため、いくつもの応用事例を提案しており、結果として大変効果的なアピールに成功していました。以下はその具体例。

例) ¹⁸Fを用いるPETトレーサーへの応用
¹⁸Fは陽電子を放出して崩壊するためPETで体内動態をことが出来ます。医薬品に導入したもの(たとえば下記の¹⁸F-イレッサなど)を使用できれば、医薬開発に重要な情報を得ることができます。

しかし、¹⁸Fの半減期はわずかに2時間であり、¹⁸ FをPET用途に使うためには、合成終盤で導入する反応こそが必要不可欠になります。

つまりは「Late-Stage Fluorinationだけがこの問題を解決しうる」というアピールです。¹⁸Fは通常元素と比較にならないほど高価なので、パラジウムや銀を当量使おうが問題にならないだろう、とも。なるほど上手いこと言うもんです。


例) 生理活性物質の改良
先にも述べましたが、医薬化学においてフッ素導入は大変効果的です。

小さな人工分子医薬だけでなく、複雑な天然物にまでそれが可能となれば、相当に魅力的です。

Late-Stage Fluorinationは、フッ素修飾型天然物の合成をも可能とします。そのデモンストレーションとして彼は、フッ素導入型ストリキニーネや、フッ素導入型タキソールを実際に作っていました。
　この構造が提示されて、自前で作ることを仮に想像してみてください。炭素-フッ素結合の独特な特性ゆえ、合成ルートはイチから検討しなおしとなるでしょう。
　それゆえ誘導体化の候補としては、実のところ、発想すらされない化合物の一つではないでしょうか。生理活性の結果が読めないフッ素置換化合物一つを数年かけて作るのは、あまりに非現実的ですから。
　つまり「Late-Satage Fluorination法があれば、このような化合物群をも医薬候補にできる」というわけです。大変に意義深い提案ですね。

Challenge 2 ： Umpolung of Fluoride Anion

先述のフッ素化条件では、F⁺等価体が必要になります。
PETトレーサー合成への応用を考えた場合、¹⁸F⁺等価体を用意しなくてはならない・・・しかしそれは現実的にほぼ不可能です。¹⁸Fのソースとしては、F^-しか入手出来ません。


・・・これはアイデアとして理解出来なくもありません。しかし忘れてならないのは、「フッ素は全ての元素中、もっとも電気陰性」ということです。そんなものの極性転換は、ちょっとやそっとどころの話ではありません。

　しかし彼は、自身の一連のパラジウムケミストリー研究が、その解決に対する足がかりになると述べていました。すなわち高原子価パラジウム(IV)クロライドをフッ素置換し、別のアリールパラジウム種と反応させるとフッ素化が行えるそうです。


　これはすなわち「フッ素アニオンをカチオン等価体として使っている＝極性転換」も同然。「世界で一番高価なフッ素化剤だ」と冗談交じりに述べていましたが、そんなものは改良が進めば瑣末な問題となるでしょう。

• おわりに

既に示したように、開発された反応自体はまったくシンプルそのものです。

凡百の合成化学者ならば、『医薬品合成に有用なフッ素化反応を開発できました、いろんな基質に使えて汎用性も高く、操作も簡単で収率も良いです、すごいでしょ』といったことを言うのが関の山でしょう。

しかし彼の場合、未踏の世界をきっちり示したうえで、「自分の仕事が新たなフィールドを切り開く力を持つ」と訴えかけるプレゼンスタイルを徹底しており、結果的に大変エキサイティングな講演となっていました。流石に若くしてハーバードの独立ポジションをとるだけのことはあるな、というのが偽らざる感想です。手元にある結果は同じでも、プレゼン如何で雲泥の差が出る――それを改めて実感出来た良い機会でした。


若手化学者にも、本当に凄い人がいますね。アメリカはそういう層が厚く、また身近でもあります。まったく刺激の多い環境で得ることも学ぶことも多い。日々勉強になってばかりです。

• 関連文献

[1] Furuya, T,; Kaiser, H. M.; Ritter, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5993. doi:10.1002/anie.200802164
[2] Furuya, T.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10060. DOI: 10.1021/ja803187x
[3] Furuya, T.; Strom, A. E.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1662. DOI: 10.1021/ja8086664
[4] Furuya, T.; Ritter, T. Org. Lett. 2009, 11, 2860. DOI: 10.1021/ol901113t

• 関連リンク

The Ritter Group ハーバード大学・リッター研のHP