[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

天然イミンにインスパイアされたペプチド大環状化反応

[スポンサーリンク]

スクリプス研究所・Phil S. Baranらは、天然に存在するペプチドのイミン環化過程にインスパイアされ、様々な構造を持つ大環状ペプチドを合成する手法を開発した。反応は水中で側鎖保護なしに進行する。生成したイミン(およびそれを還元したアミン)を足掛かりとし、機能性分子を結合させることもできる。

“Peptide Macrocyclization Inspired by Non-Ribosomal Imine Natural Products”
Malins, L. E.; deGruyiter, J. N.; Robbins, K. J.; Scola, P. M.; Eastgate, M. D.; Ghadiri, M. R.; Baran, P. S.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5233. DOI: 10.1021/jacs.7b01624 (アイキャッチ画像は本論文より引用)

問題設定と解決した点

 分子量500~2000程度の中分子化合物は、タンパク-タンパク相互作用阻害などに代表される高難度創薬標的を狙える化合物として、近年需要が高まっている。中でもプロテアーゼ耐性が高く、膜透過性や薬物特性に優れる大環状ペプチドがとりわけ注目を集めている。

 Baranらは天然がつくり出す環状ペプチドを参考に、N末端アミンとC末端に導入したアルデヒドを直接環化させる方法によって、様々な大環状ペプチドへとアプローチする手法を開発した。原料はイミン体と平衡状態にあるが、これを適切な求核剤で捕捉することで平衡が生成物へと傾く(冒頭画像参照)。

技術と手法の肝

 非リボソームペプチド(non-ribosomal peptide)[1]は、高い構造多様性と様々な生物活性を持つことが知られている。その中には還元酵素経由でイミン環化を経るものが存在している。そのプロセスを参考にした本法で合成される環状ペプチドも、そのような優れた特性を秘める可能性を持つ。

冒頭論文より引用

 本法を実行するには、C末端にアルデヒドを有するペプチドを合成しなくてはならない。これはRinkアミドレジンを用いるFmoc固相合成法をアレンジすることで達成している。

主張の有効性検証

①環化反応条件の最適化

 環化反応は水中もしくは緩衝液中で進行する。最適濃度は1 mM。ペプチドの濃度を上げると分子間反応が進行したり、還元的アミノ化条件でアルデヒドが還元される副反応が起こる。原料のペプチドは-20℃で保管しても多量体を形成してしまう。しかしながらこれは平衡反応なので、1 mMの溶液にしてしばらく置いておくと解離し、問題なく後続の反応が進行するようになる。

②基質一般性

 Tyr, His, Ser, Asp, Arg, Gln, シスチン(Cys-Cys)等を含む5~10残基のペプチドに対し、ストレッカー型環化、還元的アミノ化環化がいずれも保護基フリーで進行した。Lysを含む基質であってもpHを調整してやれば、ほとんどN末のアミノ基が反応する。ただLys側鎖との反応も全く進行しないわけではなく、N末生成物との分離が難しい。Lysは保護したまま反応させるほうがベターではある。

適用基質の抜粋

③生体直交的な官能基導入

ストレッカー型反応では、13Cラベル化を簡単に行える。還元的アミノ化型反応では2級アミンが生成するので、そこを足掛かりとしてビオチン、アルキンタグの導入などが可能なことが実証されている。環化N末端のアミノ酸をCys、Ser、His、Trpなどにしておけばイミンが分子内でトラップされ、剛直な縮環構造に導くことも可能。

④アミノ酸配列が環化に与える影響

反応前と反応後のペプチドに対し温度可変NMRを取り、N-H結合の化学シフト推移から水素結合の度合を調べたところ、天然構造の非リボソームペプチドのほうが、人工的配列よりもペプチド内の水素結合が強く、また環化しやすいことが分かった。天然に存在する非リボソームペプチドは疎水性アミノ酸の含有率が多いため、疎水性相互作用も重要な役割を果たしていることが考察される。

コメント

  • 米製薬大手ブリストル・マイヤーズ・スクイブ(BMS)との共同研究である。ちなみにBMS社は2010年からペプチドリーム社と提携し、特殊環状ペプチド薬の臨床試験を昨年より開始している。

参考文献

  1. Schwarzer, D.; Finking, R.; Marahie, M. Nat. Prod. Rep. 2003, 20, 275. DOI: 10.1039/B111145K
The following two tabs change content below.
cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. シリンドロシクロファン生合成経路の解明
  2. 白リンを超分子ケージに閉じ込めて安定化!
  3. 投票!2013年ノーベル化学賞は誰の手に??
  4. 化学メーカー研究開発者必見!!新規事業立ち上げの成功確度を上げる…
  5. The Journal of Unpublished Chemi…
  6. ヘリウムガスのはなし
  7. 研究者目線からの論文読解を促す抄録フォーマット
  8. 海外でのアカデミックポジションの公開インタビュー

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 巨大複雑天然物ポリセオナミドBの細胞死誘導メカニズムの解明
  2. 国際化学五輪、日本代表に新高校3年生4人決定/化学グランプリ2017応募始まる
  3. ドミノ遊びのように炭素結合をつくる!?
  4. ヘテロカンシラノール
  5. 実験する時の服装(企業研究所)
  6. 低分子ゲル化剤・増粘剤の活用と材料設計、応用技術
  7. 歪んだアルキンへ付加反応の位置選択性を予測する
  8. 天然物の全合成研究ーChemical Times特集より
  9. メーヤワイン・ポンドルフ・ヴァーレイ還元 Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reduction
  10. カルロス・バーバス Carlos F. Barbas III

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

ケミカルバイオロジーがもたらす創薬イノベーション ~ グローバルヘルスに貢献する天然物化学の新潮流 ~

お申込み・詳細はこちら開催日時2019年12月10日(火)13:00~17:30(開場 …

微小な前立腺がんを迅速・高感度に蛍光検出する

第231回のスポットライトリサーチは、河谷稔さんにお願い致しました。河谷さんが研究を実施され…

有機合成化学協会誌2019年11月号:英文版特集号

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2019年11月号がオンライン公開されました。…

製品開発職を検討する上でおさえたい3つのポイント

基礎研究と製品開発は、目的や役割がそれぞれ異なります。しかし、求人情報の応募要件を見てみると「〇〇の…

二刀流のホスフィン触媒によるアトロプ選択的合成法

不斉付加環化反応による新奇アリールナフトキノン合成法が報告された。2つの機能を有する不斉ホスフィン触…

ヒドロゲルの新たな力学強度・温度応答性制御法

第230回のスポットライトリサーチは、東京農工大学大学院工学府(村岡研究室)・石田敦也さんにお願い致…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP