[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

天然イミンにインスパイアされたペプチド大環状化反応

[スポンサーリンク]

スクリプス研究所・Phil S. Baranらは、天然に存在するペプチドのイミン環化過程にインスパイアされ、様々な構造を持つ大環状ペプチドを合成する手法を開発した。反応は水中で側鎖保護なしに進行する。生成したイミン(およびそれを還元したアミン)を足掛かりとし、機能性分子を結合させることもできる。

“Peptide Macrocyclization Inspired by Non-Ribosomal Imine Natural Products”
Malins, L. E.; deGruyiter, J. N.; Robbins, K. J.; Scola, P. M.; Eastgate, M. D.; Ghadiri, M. R.; Baran, P. S.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5233. DOI: 10.1021/jacs.7b01624 (アイキャッチ画像は本論文より引用)

問題設定と解決した点

 分子量500~2000程度の中分子化合物は、タンパク-タンパク相互作用阻害などに代表される高難度創薬標的を狙える化合物として、近年需要が高まっている。中でもプロテアーゼ耐性が高く、膜透過性や薬物特性に優れる大環状ペプチドがとりわけ注目を集めている。

 Baranらは天然がつくり出す環状ペプチドを参考に、N末端アミンとC末端に導入したアルデヒドを直接環化させる方法によって、様々な大環状ペプチドへとアプローチする手法を開発した。原料はイミン体と平衡状態にあるが、これを適切な求核剤で捕捉することで平衡が生成物へと傾く(冒頭画像参照)。

技術と手法の肝

 非リボソームペプチド(non-ribosomal peptide)[1]は、高い構造多様性と様々な生物活性を持つことが知られている。その中には還元酵素経由でイミン環化を経るものが存在している。そのプロセスを参考にした本法で合成される環状ペプチドも、そのような優れた特性を秘める可能性を持つ。

冒頭論文より引用

 本法を実行するには、C末端にアルデヒドを有するペプチドを合成しなくてはならない。これはRinkアミドレジンを用いるFmoc固相合成法をアレンジすることで達成している。

主張の有効性検証

①環化反応条件の最適化

 環化反応は水中もしくは緩衝液中で進行する。最適濃度は1 mM。ペプチドの濃度を上げると分子間反応が進行したり、還元的アミノ化条件でアルデヒドが還元される副反応が起こる。原料のペプチドは-20℃で保管しても多量体を形成してしまう。しかしながらこれは平衡反応なので、1 mMの溶液にしてしばらく置いておくと解離し、問題なく後続の反応が進行するようになる。

②基質一般性

 Tyr, His, Ser, Asp, Arg, Gln, シスチン(Cys-Cys)等を含む5~10残基のペプチドに対し、ストレッカー型環化、還元的アミノ化環化がいずれも保護基フリーで進行した。Lysを含む基質であってもpHを調整してやれば、ほとんどN末のアミノ基が反応する。ただLys側鎖との反応も全く進行しないわけではなく、N末生成物との分離が難しい。Lysは保護したまま反応させるほうがベターではある。

適用基質の抜粋

③生体直交的な官能基導入

ストレッカー型反応では、13Cラベル化を簡単に行える。還元的アミノ化型反応では2級アミンが生成するので、そこを足掛かりとしてビオチン、アルキンタグの導入などが可能なことが実証されている。環化N末端のアミノ酸をCys、Ser、His、Trpなどにしておけばイミンが分子内でトラップされ、剛直な縮環構造に導くことも可能。

④アミノ酸配列が環化に与える影響

反応前と反応後のペプチドに対し温度可変NMRを取り、N-H結合の化学シフト推移から水素結合の度合を調べたところ、天然構造の非リボソームペプチドのほうが、人工的配列よりもペプチド内の水素結合が強く、また環化しやすいことが分かった。天然に存在する非リボソームペプチドは疎水性アミノ酸の含有率が多いため、疎水性相互作用も重要な役割を果たしていることが考察される。

コメント

  • 米製薬大手ブリストル・マイヤーズ・スクイブ(BMS)との共同研究である。ちなみにBMS社は2010年からペプチドリーム社と提携し、特殊環状ペプチド薬の臨床試験を昨年より開始している。

参考文献

  1. Schwarzer, D.; Finking, R.; Marahie, M. Nat. Prod. Rep. 2003, 20, 275. DOI: 10.1039/B111145K
cosine

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. タミフルの新規合成法・その2
  2. 「自分の意見を言える人」がしている3つのこと
  3. 学生実験・いまむかし
  4. 天然バナジウム化合物アマバジンの奇妙な冒険
  5. スルホキシドの立体化学で1,4-ジカルボニル骨格合成を制す
  6. ムギネ酸は土から根に鉄分を運ぶ渡し舟
  7. 細胞の中を旅する小分子|第一回
  8. 工学的応用における小分子キラリティーの付加価値: Nature …

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 第18回「化学の職人」を目指すー京都大学 笹森貴裕准教授
  2. 英会話とプログラミングの話
  3. 結晶世界のウェイトリフティング
  4. ベン・クラヴァット Benjamin F. Cravatt III
  5. セス・B・ハーゾン Seth B. Herzon
  6. 固体高分子電解質の基礎、材料技術と実用化【終了】
  7. ヘテロカンシラノール
  8. ピリジンの立体装飾でアルカロイドをつくる
  9. ビギネリ反応 Biginelli Reaction
  10. 研究室でDIY!割れないマニホールドをつくろう・改

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2017年7月
« 6月   8月 »
 12
3456789
10111213141516
17181920212223
24252627282930
31  

注目情報

注目情報

最新記事

化学者のためのエレクトロニクス講座~電解銅めっき編~

このシリーズでは、化学者のためのエレクトロニクス講座では半導体やその配線技術、フォトレジストやOLE…

光照射による有機酸/塩基の発生法:①光酸発生剤について

糖化学ノックイン領域では、班員の専門性について相互理解を深めつつ、関連分野の先端研究を包括的に把握す…

第23回ケムステVシンポ『進化を続ける核酸化学』を開催します!

もう12月。2021年もおわりが近づいています。さて、今年最後のケムステVシンポとして第23…

KISTECおもちゃレスキュー こども救急隊・こども鑑識隊

おもちゃレスキューに君も入隊しよう!大事なおもちゃがこわれたら、どうしますか? …

ポンコツ博士研究員の海外奮闘録 〜コロナモラトリアム編〜

事実は小説より奇なり。「博士系なろう」という新ジャンルの開拓を目指し,博士を経て得られた文章力を全力…

乙卯研究所 研究員募集

公益財団法人乙卯研究所から研究員募集のお知らせです。自分自身でテーマを決めて好きな有機化学の研究…

SNSコンテスト企画『集まれ、みんなのラボのDIY!』

先日公開されたこちらのケムステ記事と動画、皆さんご覧になって頂けましたでしょうか?https…

可視光レドックス触媒と有機蓄光の融合 〜大気安定かつ高性能な有機蓄光の実現〜

第351回のスポットライトリサーチは、九州大学 安達・中野谷研究室 で研究をされていた陣内 和哉さん…

可視光全域を利用できるレドックス光増感剤

東京工業大学 理学院 化学系の玉置悠祐助教、入倉茉里大学院生および石谷治教授は、新たに合成したオスミ…

【ジーシー】新卒採用情報(2023卒)

弊社の社是「施無畏」は、「相手の身になって行動する」といった意味があります。これを具現化することで存…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP