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化学者のつぶやき

合成手法に焦点を当てて全合成研究を見る「テトロドトキシン~その1~」

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ケムステでは数多くの全合成の論文について紹介してきました(リンクに関しては多すぎるので割愛致します)。
(形式)全合成の論文を読む際に、スキームや条件を眺めながら構築段階を追ったり、逆合成解析を見て骨格構築段階や特徴的な官能基がどの段階で導入されるか、どこの官能基がどこのセグメント由来なのかを確認される方は多いと思います。
レビューで全合成研究がまとめられているものはありますが、骨格構築方法や特徴的な官能基、部位の導入法などに焦点を当て、合成のストラテジーを比較をしているところが少ないなと思い、個人的な備忘録の意味も含め書き記すことと致しました(筆者もまだ勉強中の身ですので暖かく見守って頂けると幸いです)。
そこで新たに「合成手法に焦点を当てて全合成研究を見る」と題しまして骨格構築方法や特徴的な官能基、部位の導入法などを数々の有名な化合物、有名な全合成も含め歴史を学びつつ紹介していきたいと思います。形式全合成や合成研究で文献に漏れがある場合にはコメント欄からご指摘頂けますと幸いです。
Reviewのようなまとめ記事を作ることを目的としておりますゆえ、皆様と一緒に作り上げられたらと考えている所存です。

最初の化合物として選びましたのは、単離・構造決定・合成ともに日本人が大活躍してきたテトロドトキシンについてです。
なにを今更という紹介に思えるかもしれませんが、合成反応そのものよりも合成の流れに焦点を当てて反応・戦略をみていきたいと思いますのでおつきあい頂ければと思います。
単離・構造決定までの壮大かつ素晴らしいお話はここで書き記しますと書き切れなくなってしまいますので、割愛させて頂きます。
別サイトにそのお話について詳しく書かれていたのでそちらをご紹介させて頂きます(その1その2)。

構造および主な類縁体

その他多くの類縁構造体が単離されていますが、スペースの関係上ここでは省略致します。

骨格合成、官能基導入における注目点や問題点

  • グアニジノ基の導入のタイミング
  • 高度に酸化された縮環構造の構築方法

ストラテジーの比較

ストラテジーの比較をしやすくするために便宜上TTXの構造の環構造に名前をつけたいと思います。
構造式を再掲しますので下図をご覧ください。


全て炭素原子で構成される母環ともいえるシクロヘキサン環をA環(赤色)、グアニジノ基を含む環をB環(青色)、酸素官能基を含みA環と縮環した環をC環(黄緑色)とします。
これらの環の構築順序、構築に用いた鍵反応などを比較することでそれぞれの合成の特徴を捉えることができると思います。

1972年 岸らによる初の全合成[1]~[4]

まず全合成のストラテジーを比較するには最初の合成研究から学ぶ必要があります。
先生によるテトラドトキシンの初の全合成は大変有名であるため、皆さんも一度見たことがあるのではないでしょうか。
では再確認もかねて、岸先生の鍵工程・他の合成に関わる部分をご紹介します。
岸らは全合成を行うにあたり、まずA環部とC環部を最初に構築することとしました。

この際、C環部を炭素環の酸化後に開裂、巻き直したものと捉えています。
すなわち、Diels–Alder反応によって合成した核間位にオキシム基を有する化合物からBeckmann転位によって核間位にアミノ基有するキノンへと誘導し、この6員環をC環部と見なしているのです。
そのため、A環部のみに着目すると、C環等価構造とみなしたシクロヘキセン環を酸素官能基を導入された2つの側鎖と考えれば、A環部の高度に置換・酸化された構造を構築できそうに思えてきます。
このような古典的な手法とその後を見据えた合成経路の確立を最初に、しかも1970年代に行ったということに、非常に高い逆合成解析力を感じました。

次にC環構築部を見てみます。
そこから官能基変換を多数はさみ、次図左の化合物となります(ここからはどこがTTXのどこに対応しているかも一緒に見て頂くため、環の色と構造部分の色を対応させています)。

m-CPBAと酢酸系試薬を巧みに用いることで、C環の構築ならびにヒドロキシ基のアセチル保護まで行っています。
黄緑色の部分に着目し、左上まで辿ってみてください。最初にDiels–Alder反応によって構築したシクロヘキセン環がこのように活きています。
また、キノンが有するカルボニル基や二重結合を利用してエポキシ化した部分も、ヒドロキシ基としてしっかりと活用されています。

では最後のB環構築部を見てみましょう。数工程進んだ次のスキームをご覧ください。

 

アミノ基をグアニジノ基へと変換し、C環構築時にアセタール構造となった部分を脱水してできたエノール構造を元にジヒドロキシル化、つづく過ヨウ素酸分解を行いました。
これにより、B環構築に必要なヘミアミナール等価構造ができあがりました。
最後は不必要なエステル部を加水分解することで、ヘミアミナール構造へと一気に変換されTTXの全合成が達成されました。全32工程、総収率0.7%でした。
お気づきでしたでしょうか?このヘミアミナール構造へと誘導するのに必要であったアルデヒド基の炭素は元々Diels–Alder反応によって導入したブタジエンの炭素であり、その結合はDiels–Alder反応によって構築した結合なのです。
筆者が浅学であるからではないと信じたいのですが、こうしたことを見据えたこの全合成はもはや芸術の域に達していると感じました。

最後に岸らの合成の鍵工程をまとめます。

  • Diels–Alder反応(A環の擬似的官能基変換と、B環構築に必要な結合および炭素の導入、C環構築可能となる炭素鎖の導入)
  • Beckmann反応(B環構築に必要な核間位アミノ基の導入)
  • エポキシドの開環を伴うアセトキシ基の求核置換反応(C環の構築)
  • ジヒドロキシル化、過ヨウ素酸分解(B環の構築)

次の合成に、とうつりたいところですがこの時点でだいぶ分量が多くなってしまいましたので、続きは次回にしたいと思います。
次回は2例目の磯部先生らによる全合成以降を記す予定です。

 

訂正(2018.05.16)

テトロドトキシンの構造に一部誤りがあり、訂正させて頂きました。関連する研究を行う皆様、申し訳ございませんでした。
また、コメントにてご指摘頂いた方、ありがとうございました。

参考文献

  1. Y. Kishi, F. Nakatsubo, M. Aratani, T. Coto, S. Inoue, H. Kakoi, S. Sugiura, Tetrahedron Lett.1970, 11, 5127-5128.
    DOI: 10.1016/S0040-4039(00)96956-9
  2. Y. Kishi, F. Nakatsubo, M. Aratani, T. Goto, S. Inoue, H. Kakoi, Tetrahedron Lett.1970, 11, 5129-5132.
    DOI: 10.1016/S0040-4039(00)96957-0
  3. Y. Kishi, M. Aratani, T. Fukuyama, S. Inoue, H. Tanino, S. Sugiura, H. Kakoi, J. Am. Chem. Soc.197292, 9217-9219.
    DOI: 10.1021/ja00781a038
  4. Y. Kishi, J. Syn. Org. Chem. Jpn.197432, 855-860.
    DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.32.855

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