⏱ 30秒サマリー

• 何をする反応か — アリールハライド（Cl, Br, I）やアリールトリフラート等の擬ハロゲン化物と、アミン・アンモニア・アミド・アゾールなどのN–H化合物を、パラジウム触媒と塩基でつないで芳香族C–N結合をつくる。ホスフィン配位子の設計が反応性のほぼすべてを決める。
• 何ができるか — 求核置換では作れない電子豊富・立体障害のあるアリールアミンを直接合成できる。アンモニア、水酸化物（→フェノール）、ニトロアレーンまで基質が広がり、医薬・農薬・有機EL材料の合成で日常的に使われる。
• いつ使うか — 芳香環上に窒素を入れたいとき、まず検討すべき第一候補。ただし配位子と塩基の選択が成否を分ける。強塩基（NaOt-Bu）に弱い官能基があるなら Cs₂CO₃ や NaOTMS へ、立体障害や五員環ヘテロアリールなら専用配位子へ切り替える。医薬品用途では残留パラジウムの管理が必須。

概要

バックワルド・ハートウィグ アミノ化（BuchwaldーHartwig Amination）とは、Pd(0) がアリールハライドへ酸化的付加し、生成した Ar–Pd(II)–X に対してアミンが配位、塩基による脱プロトン化でパラジウムアミド Ar–Pd(II)–NR₂ となり、還元的脱離でアリールアミンを与える反応である。塩基は当量以上必要で、Pd–N結合の生成と HX の捕捉を担う。

原型は 1983 年、群馬大学の右田俊彦・小杉正紀らが報告した、アリールブロミドとジエチルアミノトリブチルスズの PdCl₂[P(o-tol)₃]₂ 触媒カップリング（右田反応）である^[1]。その後 1994 年に Hartwig ら^[2]と Buchwald ら^[3]が独立に、この反応の中間体・機構解明とアミノスタンナンの系内調製による簡便化を報告し、翌 1995 年にはスズを使わずアミンを直接用いる触媒反応が両グループから示された^[4,5]。

Toshihiko Migita

Stephen L. BuchwaldとJohn F. Hartwig

その後の発展は、そのまま配位子開発の歴史である。1996 年に二座配位子 BINAP^[6]・DPPF^[7]が第二世代として登場して基質一般性が大きく広がり、1998 年にはジアルキルビアリールホスフィン^[8]や、東ソーの西山・山本・小家らによるトリ tert-ブチルホスフィン^[9,10]といった嵩高く電子豊富な単座配位子が現れ、安価だが不活性なアリールクロリドや室温条件が射程に入った^[11]。2000 年代以降は BrettPhos、RuPhos、GPhos などの第四世代配位子^[12－14]、Josiphos 型^[15,39]、NHC 系^[40]、そして空気・水分に安定なパラダサイクル型前駆触媒^[16-19]によって、グローブボックスなしでも高い再現性が得られるようになった。

現在では、C–N クロスカップリングは医薬品候補化合物の合成でもっとも使用頻度の高い反応の一つに数えられ^[41]、キロスケールの製造プロセスにも実装されている^[33]。総説も、Buchwald らによる応用網羅的な Chemical Reviews^[42]、25 周年レビュー^[43]、Organic Reactions の詳細な章^[44]が揃っている。

反応機構

(1) 活性種の生成

Pd(0) 源（Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂ + 還元、あるいは前駆触媒）とホスフィンから活性種が生じる。嵩高い単座配位子の系では、配位子1つだけが結合した LPd(0) が実際の活性種として働くと考えられている^[45]。前駆触媒（G1–G4 世代のアミノビフェニルパラダサイクル）は、塩基による活性化でこの LPd(0) を定量的かつ再現性よく発生させるために設計されたものである^[17-19]。

(2) 酸化的付加

Ar–X 結合が Pd(0) に酸化的付加して Ar–Pd(II)(L)–X を与える。反応性は概ね ArI > ArBr ≈ ArOTf > ArCl の順で、アリールクロリドを使うには電子豊富で嵩高い配位子が要る。なおアリールヨージドは必ずしも最速ではない：遊離したヨージドがパラジウムに強く配位して二量体などの休止状態をつくるため、条件によっては臭化物より遅くなる^[20]。

(3) アミンの配位と脱プロトン化

アミンが Pd(II) に配位し、塩基が N–H を引き抜いてハロゲン化物イオンを追い出し、Ar–Pd(II)(L)–NR₂（パラジウムアミド）を生成する。ここが塩基が効く場所であり、計算と実験を突き合わせた研究では、非極性溶媒中ではアルコキシドのようなアニオン性塩基でないと障壁が高すぎること、DBU のような有機塩基では脱プロトン化が実質的に進まないこと、逆に極性溶媒中では塩基自身がパラジウムに配位して休止状態を安定化しすぎることが指摘されている^[21]。実務上「塩基を変えたら全く進まなくなった」が起きやすいのはこの段階である。

(4) 還元的脱離

C–N 結合が形成され、Pd(0) が再生する。嵩高い配位子が Pd 上の混み合いを増やし、この段階を加速する——これが「配位子が大きいほど速い」という設計思想の根拠である^[22,45]。

(5) どこが律速か：配位子によって変わる

律速段階は一つに決まらない。DFT 計算によれば、Pd/BrettPhos 系では酸化的付加が、Pd/RuPhos 系では還元的脱離が律速であり、この違いは配位子の立体と電子構造に由来すると説明されている（Buchwald らの速度論とも整合するとされる）^[23]。またアンモニアと水酸化物塩基を用いる系では、パラジウムアミドとヒドロキソ錯体の平衡の後、還元的脱離が律速であることが速度論と DFT から示されている^[25]。BINAP 系については、Pd(BINAP)₂ が触媒サイクル外の休止状態であり、酸化的付加にアミンは関与しないとする再検討が 2006 年に報告されている^[24]。

(6) 主な副反応

• 脱ハロゲン化 — パラジウムアミドが還元的脱離ではなく β-水素脱離を起こすと、アレーン（Ar–H）とイミンが生じる。二級アルキルアミンや嵩高い一級アミンで問題になりやすい^[22]。
• ジアリール化 — アンモニアや一級アミンを使うと、生成した一級アリールアミンがさらに反応してジアリールアミンになる。アンモニア系の配位子開発は、この選択性との戦いでもある^[25,26]。
• 副生成物としての第三級アミン・フェニレンジアミン — Organic Syntheses の手順でも、内温が 65 ℃ を超えると N,N′-ジメチル-N,N′-ジフェニル-1,4-フェニレンジアミンの生成が観測されると注記されている^[34]。
• トリフラートの分解 — アリールトリフラートに NaOt-Bu を使うと C–OTf 結合が切断される。トリフラート基質には Cs₂CO₃ が推奨される^[34]。
• 触媒の失活 — 塩基性窒素をもつヘテロアレーンがパラジウムに配位して失活させる。塩基感受性の五員環ヘテロアリールでは、基質自身の分解物が失活を招くこともある^[27]。

特徴・適用範囲・類似反応との比較

強み

• 求核置換では不可能な、電子豊富なアリールハライドへの窒素導入ができる。
• 一級・二級アミン、アニリン、アンモニア、アミド、カルバメート、スルホンアミド、アゾール類と幅広い N–H 求核種が使える^[42,44]。
• 電子源となるハライドだけでなく、トリフラート、メシラート、トシラート、ノナフラート、さらにニトロ基まで脱離基として使える^{[12,28,29,42]}。
• 配位子・前駆触媒が市販で揃っており、スクリーニングキットも整備されている。触媒量を 0.05–0.5 mol% Pd まで下げられる系もある^[34]。
• 反応条件が穏和で、室温進行系も多い。

弱み・注意点

• 強塩基が当量必要。エステル、ニトリル、エノール化しやすいケトン、立体中心のある基質では NaOt-Bu が使えないことがあり、Cs₂CO₃・K₃PO₄・NaOTMS などへ切り替える必要がある^[21,27]。
• 配位子と塩基の最適化なしにはまず進まない。「Pd 触媒を入れたのに反応しない」の大半は配位子選択の問題である。
• パラジウムが高価で、残留金属の管理が必要。ICH Q3D ではパラジウムはクラス 2B に分類され、経口投与製剤で PDE 100 µg/日（1 日投与量 10 g なら 10 ppm）、注射剤で 10 µg/日とされている^[35]。スケール検討ではスカベンジャー処理や晶析による Pd 除去が工程の一部になる^[33]。
• 塩基性窒素を含むヘテロアレーン、五員環ヘテロアリールハライドは触媒失活を招きやすい^[27]。
• β-水素をもつアミンでの脱ハロゲン化、アンモニア・一級アミンでのジアリール化。

類似反応との比較

使い分けの目安: まず Buchwald–Hartwig を検討し、強塩基が使えない／基質が電子不足で S_NAr が成立するなら SNAr、アミドやアゾールの N-アリール化で銅が効くなら Ullmann–Goldberg、ボロン酸が手元にあり温和さを優先するなら Chan–Lam。ハイスループットでの条件探索やフォトリアクターが使えるなら Ni/光酸化還元も選択肢になる。

反応例

アリールブロミドと一級アミン（Organic Syntheses）^[34]

4-ブロモ-3-メチルアニソールと n-ヘキシルアミンをカップリングし、N-ヘキシル-2-メチル-4-メトキシアニリンを 50 mmol スケール・94% で得る手順が Organic Syntheses に収載されている。電子豊富なアリールブロミドに対して 1 mol% 未満の触媒量で進む点が、この反応の実用性をよく示している。

アリールトリフラートと二級アミン（Organic Syntheses）^[34]

4-クロロフェニル トリフラートと N-メチルアニリンから N-メチル-N-(4-クロロフェニル)アニリンを 90% で与える。塩化物ではなくトリフラート側が選択的に反応する点、塩基が Cs₂CO₃ である点（NaOt-Bu ではトリフラートが切断される）が要点である。

低反応性のアリールクロリドを使う^[16]

Zim と Buchwald は、空気にも熱にも安定なパラダサイクル型ワンコンポーネント前駆触媒を報告し、グローブボックスなしでアリールクロリドのアミノ化を可能にした。アリールクロリドは安価で入手しやすく、プロセス化学では第一候補になる電子源である。

アンモニアを直接使う一級アニリン合成^[26]

Shen と Hartwig は、アンモニアまたはリチウムアミドとアリールハライドのカップリングにより、一級アリールアミンをジアリールアミンに対して 9.5:1 から 50:1 を超える選択性で得られることを示した。当時は強塩基が必要という制約があったが、2024 年には Hartwig らが含水アンモニア（アンモニア水）と水酸化物塩基で進む系を報告している。新規配位子 KPhos（ジアルキルビヘテロアリールホスフィン）がフェノール副生とジアリール化の両方を抑え、アリール／ヘテロアリールクロリド・ブロミドから一級アニリンを高選択的に与える^[25]。

水酸化物とのカップリングによるフェノール合成^[31]

Anderson、井川、Tundel、Buchwald は、Pd₂dba₃ と単座ホスフィン配位子、1,4-ジオキサン/水の二相系を用いて、アリール／ヘテロアリールハライドと KOH からフェノールを直接合成できることを示した。生成したフェノールをその場でアルキル化してアリールエーテルとする one-pot 法、さらにベンゾフラン合成への展開も報告されている。

ニトロアレーンを電子源に使う^[29]

中尾佳亮らは、Pd(acac)₂/BrettPhos と K₃PO₄ を用いてニトロアレーンそのものをアリール化剤とするアミノ化を初めて実現した。Ar–NO₂ 結合への酸化的付加と、それに続く亜硝酸/アミン交換を含む触媒サイクルが提案されている。ハライドを経由せずニトロ化合物から直接アニリンへ向かえるため、工程数の短縮につながる。

医薬中間体のキロスケール製造^[33]

Pfizer の Sperry らは、塩基に弱い 6-ブロモイソキノリン-1-カルボニトリルとキラル一級アミン（(S)-3-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール）のカップリングを最適化し、Pd(dba)₂／BINAP／Cs₂CO₃／THF の条件で 2.5 kg スケールから 2.06 kg（80%）の目的物を、残留パラジウム 73 ppm で得たと報告している。キラル一級アミンはビアリール副生成物を招きやすく、収率・不純物・残留金属を同時に満たす条件出しが必要だった、という記述は実務的に示唆に富む。

塩基感受性ヘテロアリールハライドへの拡張^[27]

Reichert、Feng、Sather、Buchwald は、中程度の強さの塩基 NaOTMS と嵩高い GPhos 配位子を組み合わせることで、これまで苦手とされてきた五員環ヘテロアリールハライド（チアゾール、アゾール類など）と脂肪族アミンのカップリングを可能にした。塩基を弱めてヘテロアレーンの分解を抑え、配位子でヘテロアレーンの配位による失活を防ぐという、二つの失活経路への同時対処が鍵である。

機械学習とハイスループット実験

Doyle らは、この反応の HTE データセット（アリールハライド／配位子／塩基／イソキサゾール添加剤の組み合わせ）に random forest を適用し、収率の予測が可能であることを示した^[36]。ただしこの研究には、用いた記述子が本当に効いているのかを問う反論コメント^[37]と著者側の応答^[38]があり、予測性能の解釈は定まっていない。とはいえ、Buchwald–Hartwig が「データ駆動型の反応最適化のベンチマーク反応」になったこと自体は、この反応の位置づけをよく示している。

実験手順

標準実施例：Organic Syntheses 準拠のプロトコル（アリールブロミド × 一級アミン）^[34]

1. flame-dry後室温まで冷やしたフラスコに、アルゴン気流下で Pd₂(dba)₃（0.125 mmol、Pd として 0.5 mol%）、(±)-BINAP（0.375 mmol、0.75 mol%）、NaOt-Bu（70 mmol、1.4 当量）を仕込む。
2. アルゴン置換後、乾燥トルエン 50 mL を加えて撹拌する。
3. アリールブロミド（50 mmol、1.0 当量）、一級アミン（60 mmol、1.2 当量）、さらにトルエン 50 mL を加える。混合物は暗赤色になる。
4. 80 ℃ の油浴で、GC で原料の消失を確認するまで撹拌する（この例では 18–23 時間）。
5. 室温まで冷却し、エーテルとブラインで希釈して分液、水層をエーテルで再抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮。
6. 粗生成物をバルブ・トゥ・バルブ蒸留（この例では 92 ℃/0.001 mmHg）で精製する。収率 94%。

実験のコツ・テクニック

• まず配位子を決める。 「一級アミン → BrettPhos 系」「二級アミン → RuPhos 系」「立体障害・ヘテロアレーン → GPhos など失活耐性型」というのが出発点^[13]で、ビアリールホスフィンの選択指針は総説[45,46]にまとまっている。迷ったらスクリーニングキットで並列に振るのが結局いちばん早い。

こちらのサイトより引用

• 前駆触媒を使う。 Pd₂(dba)₃／Pd(OAc)₂ ＋ 配位子の系は、Pd 源のロット差や dba の残留で再現性を崩しやすい。空気安定なパラダサイクル型前駆触媒（G3、G4 世代）は、活性種の発生を揃えるという意味で保険になる^[18,19]。
• 塩基は官能基から逆算する。 速度なら NaOt-Bu、官能基許容性なら Cs₂CO₃、塩基感受性基質なら NaOTMS や K₃PO₄。塩基を変えると反応しなくなるのは正常な挙動であって、脱プロトン化段階が塩基の性質に強く依存するためである^[21]。
• 脱気を怠らない。 ホスフィンの酸化は失活に直結する。溶媒・アミンともに脱気し、必要なら蒸留精製する。
• 内温を管理する。 大スケールでは油浴温度と内温が 10 ℃ 以上ずれることがあり、Organic Syntheses でも反応時間が延びた理由として内温の低さが挙げられている。副反応の閾値（この例では 65 ℃）は内温で考える^[34]。
• トリフラート基質はシリカゲルの短いプラグを通してから使う。 不純物が残ると反応時間が倍以上に延びた例が報告されている^[34]。
• 脱ハロゲン化体が出たら、配位子をより嵩高いものへ。 β-水素脱離と還元的脱離の競合なので、還元的脱離を速める方向に振る^[22]。
• 医薬用途なら最初から Pd 除去を設計に入れる。 スカベンジャー樹脂、活性炭、晶析のいずれかを工程に組み込む前提で、ICH Q3D の限度値（経口 PDE 100 µg/日）から逆算して許容 ppm を決めておく^[35]。
• うまくいかないときは基質側を疑う。 遊離の OH・NH₂・カルボン酸、配位性の強い複素環は触媒を止める。保護するか、失活耐性の配位子へ切り替える^[27]。

参考文献

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32. Green, R. A.; Hartwig, J. F. “Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Chlorides and Bromides with Ammonium Salts” Org. Lett. 2014, 16, 4388–4391. DOI: 10.1021/ol501739g

【実験手順・プロセス化学・規制】

33. Sperry, J. B.; Price Wiglesworth, K. E.; Edmonds, I.; Fiore, P.; Boyles, D. C.; Damon, D. B.; Dorow, R. L.; Piatnitski Chekler, E. L.; Langille, J.; Coe, J. W. “Kiloscale Buchwald–Hartwig Amination: Optimized Coupling of Base-Sensitive 6-Bromoisoquinoline-1-carbonitrile with (S)-3-Amino-2-methylpropan-1-ol” Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1752–1758. DOI: 10.1021/op5002319
34. Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. “Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides and Aryl Triflates: N-Hexyl-2-methyl-4-methoxyaniline and N-Methyl-N-(4-chlorophenyl)aniline” Org. Synth. 2002, 78, 23. DOI: 10.15227/orgsyn.078.0023
35. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). “ICH Harmonised Guideline: Guideline for Elemental Impurities Q3D(R2)” 2022.（パラジウムの分類・PDE は同ガイドラインの表に基づく）

【データ科学】

36. Ahneman, D. T.; Estrada, J. G.; Lin, S.; Dreher, S. D.; Doyle, A. G. “Predicting reaction performance in C–N cross-coupling using machine learning” Science 2018, 360, 186–190. DOI: 10.1126/science.aar5169
37. Chuang, K. V.; Keiser, M. J. “Comment on ‘Predicting reaction performance in C–N cross-coupling using machine learning'” Science 2018, 362, eaat8603. DOI: 10.1126/science.aat8603
38. Estrada, J. G.; Ahneman, D. T.; Sheridan, R. P.; Dreher, S. D.; Doyle, A. G. “Response to Comment on ‘Predicting reaction performance in C–N cross-coupling using machine learning'” Science 2018, 362, eaat8763. DOI: 10.1126/science.aat8763

【総説】

1. 39. Hartwig, J. F. “Evolution of a Fourth Generation Catalyst for the Amination and Thioetherification of Aryl Halides” Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1534–1544. DOI: 10.1021/ar800098p
   40. Bera, S. S.; Utecht-Jarzyńska, G.; Yang, S.; Nolan, S. P.; Szostak, M. “Metal–N-Heterocyclic Carbene Complexes in Buchwald–Hartwig Amination Reactions” Chem. Rev. 2025, 125, 5349–5435. DOI: 10.1021/acs.chemrev.5c00088
   41. Brown, D. G.; Boström, J. “Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?” J. Med. Chem. 2016, 59, 4443–4458. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01409
   42. Ruiz-Castillo, P.; Buchwald, S. L. “Applications of Palladium-Catalyzed C–N Cross-Coupling Reactions” Chem. Rev. 2016, 116, 12564–12649. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00512
   43. Dorel, R.; Grugel, C. P.; Haydl, A. M. “The Buchwald–Hartwig Amination After 25 Years” Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17118–17129. DOI: 10.1002/anie.201904795
   44. Hartwig, J. F.; Shaughnessy, K. H.; Shekhar, S.; Green, R. A. “Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides” Org. React. 2019, 100. DOI: 10.1002/0471264180.or100.14
   45. Surry, D. S.; Buchwald, S. L. “Dialkylbiaryl phosphines in Pd-catalysed amination: a user’s guide” Chem. Sci. 2011, 2, 27–50. DOI: 10.1039/C0SC00331J
   46. Surry, D. S.; Buchwald, S. L. “Biaryl Phosphane Ligands in Palladium-Catalyzed Amination” Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338–6361. DOI: 10.1002/anie.200800497

関連反応

芳香族C–N／C–O結合形成

• ウルマンカップリング Ullmann Coupling
• ウルマンエーテル合成 Ullmann Ether Synthesis
• ゴールドバーグ アミノ化反応 Goldberg Amination
• チャン・ラム・エヴァンス カップリング Chan-Lam-Evans Coupling
• 芳香族求核置換反応 Nucleophilic Aromatic Substitution
• ハートウィグ ヒドロアミノ化反応 Hartwig Hydroamination
• ラロック インドール合成 Larock Indole Synthesis

パラジウム等によるクロスカップリング

• 右田・小杉・スティル クロスカップリング Migita-Kosugi-Stille Cross Coupling
• 鈴木・宮浦クロスカップリング Suzuki-Miyaura Cross Coupling
• 溝呂木・ヘック反応 Mizoroki-Heck Reaction
• 薗頭・萩原クロスカップリング Sonogashira-Hagihara Cross Coupling
• 根岸クロスカップリング Negishi Cross Coupling
• 熊田・玉尾・コリューカップリング Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling
• 檜山クロスカップリング Hiyama Cross Coupling
• 福山クロスカップリング Fukuyama Cross Coupling
• リーベスカインド・スローグル クロスカップリング Liebeskind-Srogl Cross Coupling
• 高知・フュルストナー クロスカップリング Kochi-Fürstner Cross Coupling
• カルボニル化を伴うクロスカップリング Carbonylative Cross Coupling

アミン・エーテルの合成法

• ガブリエルアミン合成 Gabriel Amine Synthesis
• 福山アミン合成 Fukuyama Amine Synthesis
• デレピン アミン合成 Delepine Amine Synthesis
• ウィリアムソンエーテル合成 Williamson Ether Synthesis

関連書籍

Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More (English Edition)

¥81,332(as of 11/03 20:07)

Release date: 2013/12/05

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ケムステ内の関連記事

• • スティーヴン・バックワルド Stephen L. Buchwald（ケムステ化学者データベース）
  • ジョン・ハートウィグ John F. Hartwig（ケムステ化学者データベース）
  • クロスカップリングの研究年表（ケムステ）
  • 斬新な官能基変換を可能にするパラジウム触媒（ケムステ、アンモニア・KOHカップリングの紹介）

反応データベース・事典

• • Buchwald-Hartwig Cross Coupling Reaction — organic-chemistry.org（原著・変法の文献リストが充実）
  • ブッフバルト・ハートウィッグ反応 – Wikipedia（日本語）
  • Buchwald–Hartwig amination – Wikipedia（英語）
  • Dialkylbiaryl phosphine ligands – Wikipedia（英語）（BrettPhos・RuPhos など配位子の系譜）
  • Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides — Organic Reactions（文献[22]の章紹介ページ）
  • Buchwald-Hartwig Amination — Chemistry LibreTexts（教育用の解説）

実験手順・プロセス化学

• Organic Syntheses, Vol. 78, p. 23（本記事「実験手順」の出典、無料閲覧可）
• Organic Syntheses, Vol. 76, p. 6（BINAP の合成）（原記事の「BINAP大量合成」の出典。Ni 触媒の C–P 結合形成である点に注意）
• ACS GCI Pharmaceutical Roundtable — Buchwald–Hartwig Amination 試薬ガイド（グリーンケミストリー・スケールアップの観点）
• TCI Practical Example: Buchwald-Hartwig Amination Using Pd₂(dba)₃ and tBu₃P·HBF₄（東京化成工業）
• Buchwald Catalysts & Ligands（Sigma-Aldrich）（前駆触媒 G1–G4・配位子の一覧）
• バックワルド・ハートウィグ クロスカップリング反応（富士フイルム和光純薬、Chem-Station 協力）
• Chemical Insights | How to Wisely Design Conditions for Buchwald-Hartwig Couplings？

研究グループ

• Buchwald Research Group（MIT）
• Hartwig Group（UC Berkeley）

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