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化学者のつぶやき

スルホンアミドからスルホンアミドを合成する

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スルホンアミドを、温和な条件で塩化スルホニルに変換する手法が開発された。本法は合成終盤で、求核性が低く反応しにくい一級スルホンアミドを、強力な求電子剤である塩化スルホニルに変換することが可能で、スルホンアミド・スルホン酸、フッ化スルホニルなどへ誘導できる

スルホンアミド合成

スルホンアミドと関連するスルホニル化合物は医農薬にみられる重要骨格である。そのため、スルホンアミド類の効率的かつ温和な新合成手法の開発は注目に値する。一般的にスルホンアミドは、強力な求電子剤である塩化スルホニルとアミンを反応させることで得られる。しかし、塩化スルホニルはスルフィドを酸化したのち、得られたスルホン酸に塩化ホスホリルを作用させるか、スルフィドに直接塩化スルフリルなどの強い酸化剤を作用させることで得られるため、適用できる基質が限られる(図1A)。一方、塩化スルホニルを経由しない、カップリングによる芳香族スルホンアミド類の合成手法も近年多く報告されている。例えば2010年、WillisらはDABCO・(SO2)2を二酸化硫黄源、ヒドラジンを求核剤としたハロゲン化アリールのアミノスルホニル化を報告した[1]。また、2018年にはWuらが同試薬を用いた、アリールジアゾニウム塩の芳香族スルホンアミド化を開発している(図1B)[2]。しかし、これらは芳香族スルホンアミドのみ合成可能であり、基質一般性も低い。
直近では、Fier, MaloneyらがNHC触媒による一級スルホンアミドの脱アミノ化・官能基化を報告した。スルホンアミドをスルフィン酸へ変換し、求電子剤を作用させることで、官能基を導入した(図1C)[3]。しかし、官能基は求電子剤に限定され、アミンやアルコールの直接導入は困難であった。
マックス・プランク石炭研究所のCornellaらは、合成終盤で様々なスルホニル化合物へ変換するためには、改めて強力な求電子剤である塩化スルホニルの生成が最も有効だと考えた。そこで、今回筆者らは一級スルホンアミドに対し、ピリリウム塩[4]と塩化マグネシウムを作用させることで、温和な条件での塩化スルホニル合成を達成し、複雑な求核的官能基の導入を可能にした(図1D)。

図1. (A) 酸化剤による塩化スルホニル合成 (B) カップリングによるスルホンアミドの合成 (C) 脱アミノ化/官能基化反応 (D) 今回の反応

 

Selective Late-Stage Sulfonyl Chloride Formation from Sulfonamides Enabled by Pyry-BF4
Palomino, A. G.; Cornella, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 18235–18239.
DOI: 10.1002/anie.201910895

論文著者の紹介

https://www.cornellab.com/aboutjc#bio

研究者:Josep Cornella
研究者の経歴:–2008 MSc, The University of Barcelona, Spain
2008–2012 Ph.D., The Queen Mary University of London, England (Prof. Igor Larrosa)
2012–2015 Postdoc, The Institute of Chemical Research of Catalunya, Spain (Prof. Ruben Martin)
2015–2017 Postdoc, The Scripps Research Institute, USA (Prof. Phil S. Baran)
2017– Research Group Leader, The Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Germany
研究内容:遷移金属触媒を用いた反応開発、有機合成における持続可能な触媒開発

論文の概要

本反応はtBuOH溶媒中、一級スルホンアミドとピリリウム塩Pyry-BF4(1)が縮合し、活性種2が生成する。続いて2と塩化マグネシウムが反応し、塩化スルホニル3を与える。添加剤を加えない場合は、水が2と反応しスルホン酸4を与える(図2A)。
芳香族スルホンアミドのみならずアルキルスルホンアミドにおいても、塩化スルホニル3a3cまたはスルホン酸4a4cを与えた。しかし、芳香環に電子求引基をもつアリールスルホンアミドは中程度の収率にとどまった(3d,4d)。アルコールを有する場合でも高収率で塩化スルホニルが得られたが(3e)、アミノ基を有する場合は得られなかった(3f)。さらに、トリフルオロメチルケトンやアミドを含むスルホンアミド(3g)やフロセミド(3h)など、一級スルホンアミドを有する医薬品も同様に塩化スルホニルへの誘導化に成功した (図2B)。高い求電子性を有する塩化スルホニルが温和な条件で得られたことにより、種々の求核剤を導入することができる。例えば、フロセミド誘導体やセレコキシブ誘導体を対応する塩化スルホニルに変換しアモキサピンやシタグリプチンなどの複雑なアミンと高収率で縮合させることができる(5a5f)(図2C)。さらに、スルホンアミドのみならず、リンまたはフッ素を含む求核剤を用いた場合にS–P, S–F結合の形成も可能であった。

図2. (A) スルホンアミドの官能基変換 (B) 基質適用範囲 (C) スルホンアミドを含む医薬品の変換

以上、スルホンアミドから塩化スルホニルの温和な合成法が開発され、合成終盤にみられる複雑な骨格を有する求核剤の導入が可能になった。今後、医薬品誘導化への利用が期待される。

参考文献

  1. Nguyen, B.; Emmett, E. J.; Willis, M. C. Palladium-Catalyzed Aminosulfonylation of Aryl Halides. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16372–16373. DOI: 1021/ja1081124
  2. Zhang, F.; Zheng, D.; Lai, L.; Cheng, J.; Sun, J.; Wu, J. Synthesis of Aromatic Sulfonamides through a Copper-Catalyzed Coupling of Aryldiazonium Tetrafluoroborates, DABCO·(SO2)2, and N‐Chloroamines. Org. Lett. 2018, 20, 1167−1170. DOI: 1021/acs.orglett.8b00093
  3. Fier, P. S.; Maloney, K. M. NHC-Catalyzed Deamination of Primary Sulfonamides: A Platform for Late-Stage Functionalization. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1441−1445. DOI: 1021/jacs.8b11800
  4. Moser, D.; Duan, Y.; Wang, F.; Ma, Y.; O’Neill, M. J.; Cornella, J. Selective Functionalization of Aminoheterocycles by a Pyrylium Salt. Angew. Chem., Int.Ed. 2018, 57, 11035–11039. DOI: 1002/anie.201806271
山口 研究室

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